刁瑞英 蔡學(xué)泳 甘輝梅 陳 蕾 田芙穎 鎮(zhèn)萬(wàn)華 易庭華

深圳市第二人民醫(yī)院(518035)

內(nèi)發(fā)病率為1%～3.8%[2]。卵巢功能衰減是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的過(guò)程，有研究表明，在POF演變過(guò)程中，約50%患者卵巢功能會(huì)出現(xiàn)間斷性或不可預(yù)知的恢復(fù)。因此，POF越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。坤泰膠囊是一種中成藥，可調(diào)和POF患者性激素分泌狀況，增加卵巢儲(chǔ)備能力[3]；還能除煩安神、治療自汗盜汗等[4]。本文針對(duì)POF患者采用坤泰膠囊治療，觀察坤泰膠囊對(duì)患者炎癥因子、相關(guān)激素和血脂水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2017年12月本院就診的POF患者90例作為研究對(duì)象。均確診為卵巢早衰患者，年齡<40歲，閉經(jīng)時(shí)間>4個(gè)月，伴有頭暈、耳鳴、盜汗、生殖器萎縮等臨床癥狀；連續(xù)兩次(間隔一個(gè)月)血清卵泡刺激素(FSH)>40 IU/L，黃體生成素(LH)>30 IU/L，雌二醇(E2)<73.2 pmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)激素治療；②年齡<40歲，且子宮無(wú)缺陷者；③符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①年齡>40歲或原發(fā)性閉經(jīng)者；②患有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病者；③自身有慢性呼吸疾病，3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素治療的患者；④先天性生殖器發(fā)育異常者；⑤陽(yáng)虛體質(zhì)者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法，將患者分為對(duì)照組和觀察組各45例。其中觀察組年齡(31.7±4.3)歲(30～38歲)，病程(2.8±1.4)年(1～4.5年)。對(duì)照組年齡(30.5±3.8)歲(28～37歲)，病程(2.6±1.2)年(0.8～4.2年)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予戊酸雌二醇片(DELPHARM Lille S.A.S，1 mg/片)治療，每日1次，每次1片，連續(xù)口服21 d，第11～21 d加服微?；S體酮(浙江仙琚制藥股份有限公司， 50 mg /粒)，每日1次，每次4粒，誘導(dǎo)月經(jīng)。3個(gè)月為一個(gè)療程。觀察組口服坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司， 500 mg /粒)治療，每日3次，每次4粒，連續(xù)服用3個(gè)月為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采集患者空腹靜脈血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清炎癥因子、性激素及血脂水平，包括白介素-1β(IL-1β)、白介素-21(IL-21)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抗苗勒氏管激素(AMH)、FSH、E2、LH、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等指標(biāo)，按試劑盒說(shuō)明書檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)定

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定[6]：①治愈，癥狀、體征基本消失，月經(jīng)來(lái)潮周期及經(jīng)量基本正常、各性激素水平、血清炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)，各種癥狀減輕，體征明顯好轉(zhuǎn)，月經(jīng)來(lái)潮但不規(guī)律或經(jīng)量較少；③未愈，癥狀、體征無(wú)明顯改善，未出現(xiàn)月經(jīng)，激素水平不正?；蚣又亍Ｖ委熡行?(治愈+好轉(zhuǎn))/總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對(duì)照組治愈18例，好轉(zhuǎn)19例，無(wú)效8例，總有效率為82.2%；觀察組治愈22例，好轉(zhuǎn)21例，無(wú)效2例，總有效率為95.5%?？傆行视^察組優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.05，P=0.044)。

2.2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

治療后，對(duì)照組與觀察組血清IL-1β水平均比治療前提高，血清IL-21和TNF-α水平比治療前降低(P<0.05)；觀察組血清IL-21和TNF-α水平比對(duì)照組低(P<0.05)，炎癥因子IL-1β水平與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)對(duì)比

2.3 兩組治療前后相關(guān)激素水平比較

治療后，對(duì)照組與觀察組血清AMH和E2水平均比治療前升高，F(xiàn)SH和LH水平比治療前降低(P<0.05)；觀察組AMH水平高于對(duì)照組，LH水平低于對(duì)照組(P<0.05)，而FSH、E2水平與對(duì)照組比較未見差異(P>0.05)。見表2。

2.4 兩組治療前后血脂水平比較

治療后，兩組血清LDL-C水平均比治療前降低，HDL-C水平比治療前升高(P<0.05)；觀察組血清LDL-C水平低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后相關(guān)激素水平比較

表3 兩組治療前后血脂水平比較

3 討論

3.1 炎癥因子對(duì)POF患者的影響

IL-1β又稱為淋巴細(xì)胞激活因子，在卵泡發(fā)育、排卵和黃體功能調(diào)節(jié)等方面起著關(guān)鍵作用[7]。張彩榮等[8]證實(shí)卵泡液中存在IL-1β，促進(jìn)相關(guān)性激素生成，抑制顆粒細(xì)胞分泌孕酮，當(dāng)體內(nèi)IL-1β水平下降時(shí)，卵泡的發(fā)育及閉鎖都將受到影響。本研究結(jié)果揭示，觀察組給予坤泰膠囊治療后，IL-1β的含量有所升高，說(shuō)明坤泰膠囊對(duì)卵泡發(fā)育具有重要調(diào)節(jié)作用。坤泰膠囊為中成藥，主要由黃連、阿膠、白芍、茯苓、黃芩、熟地黃配伍而成，黃連能清熱燥濕、瀉火解毒，阿膠能補(bǔ)血滋陰、潤(rùn)燥、止血，白芍能平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗，茯苓能利水滲濕、健脾，黃芩能瀉實(shí)火、除濕熱，熟地黃能補(bǔ)血滋陰、益精填髓，此6味中藥合用能補(bǔ)精益髓、滋陰養(yǎng)血、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡。有研究表明，坤泰膠囊可通過(guò)多個(gè)方面治療排卵障礙和不孕，改善患者閉經(jīng)、經(jīng)量減少等情況，兼顧改善子宮內(nèi)膜容受性及促進(jìn)卵泡發(fā)育提高妊娠率[9]。IL-21參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖[10]。本研究結(jié)果顯示，治療前患者血清IL-21水平高于治療后，說(shuō)明IL-21可能參與自身免疫，促進(jìn)POF發(fā)生，給予坤泰膠囊治療后IL-21水平下降，說(shuō)明應(yīng)用坤泰膠囊有效改善患者卵巢儲(chǔ)備能力。TNF-α具有免疫調(diào)節(jié)作用，能協(xié)同其它細(xì)胞因子誘導(dǎo)MHCII的表達(dá)。張迪[11]等證實(shí)了POF患者外周血中TNF-α等炎癥因子含量高于健康人。本研究結(jié)果顯示，給予坤泰膠囊治療后患者TNF-α水平顯著降低，說(shuō)明TNF-α等炎癥因子在POF患者血清中呈強(qiáng)表達(dá)，而坤泰膠囊顯著降低其表達(dá)，調(diào)節(jié)TNF-α來(lái)改善自身免疫紊亂，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌系統(tǒng)，從而起到改善卵巢卵泡功能的作用。

3.2 激素AMH與POF的關(guān)系

判斷卵巢功能的激素主要為基礎(chǔ)性激素和AMH，AMH由卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生[12]。Gnoth等[13]研究認(rèn)為，當(dāng)AMH分泌較高時(shí)，卵巢功能基本正常；而當(dāng)AMH分泌不足時(shí)，存在嚴(yán)重的卵巢功能不足。刁英杰[10]等研究認(rèn)為， AMH水平越低，卵巢儲(chǔ)備功能越差。AMH反映卵巢儲(chǔ)備功能，是男女性腺功能的重要標(biāo)志物。本研究結(jié)果揭示，患者在治療后AMH水平明顯升高。坤泰膠囊可提高卵泡中AMH的表達(dá)，改善絕經(jīng)期癥狀，提高子宮和卵巢的修復(fù)作用，還可有效改善卵巢儲(chǔ)備功能低下及卵巢早衰，在治療卵巢早衰方面具有積極作用。

3.3 血脂與POF的關(guān)系

脂代謝與E2具有一定相關(guān)性，坤泰膠囊治療可減少血漿膽固醇以及脂蛋白水平，同時(shí)避免并發(fā)癥產(chǎn)生[14]。本研究中，兩組患者治療后LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組治療后較對(duì)照組LDL-C水平降低、HDL-C水平升高。說(shuō)明與激素替代療法比較，坤泰膠囊在糾正血脂方面更具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)防治卵巢儲(chǔ)備功能下降及POF高脂血癥，冠狀動(dòng)脈性心臟病等具有積極意義。

綜上所述，卵巢早衰病因極為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝等存在復(fù)雜的聯(lián)系。采用坤泰膠囊治療效果顯著，相比于激素替代療法可發(fā)揮更優(yōu)療效，在降低炎癥及調(diào)節(jié)血脂代謝效果更顯著，值得臨床應(yīng)用。