鄭鴻雁 解 強(qiáng) 王大宇 吳 莎

1 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院(廣州 511400) 2 廣州市番禺區(qū)心血管疾病研究所(廣州 511400)

利尿劑是急性充血性心力衰竭患者治療中最重要的藥物，其通過短時(shí)間內(nèi)降低容量負(fù)荷，迅速減輕患者的心衰癥狀[1]。但隨著心衰的進(jìn)展惡化及利尿劑的長期應(yīng)用，近25%～30%患者會(huì)出現(xiàn)利尿劑抵抗[2]。利尿劑抵抗與急性和慢性心衰患者的心源性死亡都存在獨(dú)立相關(guān)性，出現(xiàn)利尿劑抵抗往往提示更差的預(yù)后[3- 4]，因此，如果能在入院后早期識(shí)別出易出現(xiàn)利尿劑抵抗的高危心衰患者，可為早期采用其他替代治療(如血液超濾或血液透析)提供依據(jù)[5]。另外，利尿劑抵抗患者獨(dú)特的臨床特點(diǎn)及異常生物學(xué)標(biāo)志物，可提供有關(guān)利尿劑抵抗背后病理生理學(xué)機(jī)制更多的信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)性選取2018年1月—2018年6月于我院心血管內(nèi)科住院治療的急性充血性心力衰竭的患者，其中利尿劑有效組185人及利尿劑抵抗組83人，入組標(biāo)準(zhǔn)為：①確診且入院主要診斷為急性充血性心力衰竭；②住院治療前三天有使用靜脈利尿劑。排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括：①慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)≥4期或需透析治療的患者；②住院時(shí)間小于3天。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)記錄：入院12小時(shí)內(nèi)獲取患者相關(guān)的臨床資料及實(shí)檢室檢查結(jié)果。記錄患者入院前三天每天使用的袢利尿劑用量，其中靜脈托拉塞米20 mg相當(dāng)于呋塞米40 mg劑量計(jì)算，利尿劑口服劑量相當(dāng)于0.5倍靜脈劑量計(jì)算。醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯及噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪不納入利尿劑用量計(jì)算中。

1.2.2 分組標(biāo)準(zhǔn)：利尿劑有效組為入院后前三天平均每天尿量>2 500 mL，且平均每天靜脈呋塞米用量≤40 mg(托拉塞米20 mg相當(dāng)于呋塞米40 mg)；利尿劑抵抗組為入院后前三天平均每天尿量<1 000 mL，或靜脈呋塞米平均每天用量≥80 mg。不符合利尿劑有效或抵抗組的患者排除出研究分析中。

所有患者的治療原則按2014年中國慢性心衰治療指南進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。先將各研究指標(biāo)做單因素分析，對(duì)連續(xù)變量的因素采用t檢驗(yàn)，對(duì)非連續(xù)變量因素采用卡方檢驗(yàn)。再將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic模型，進(jìn)行 Logistic 逐步回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利尿劑抵抗單因素分析

本研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果見表1和表2。研究結(jié)果提示，與利尿劑抵抗發(fā)生相關(guān)的因素有是否合并糖尿病、收縮壓和縮張壓、入院后前24小時(shí)尿量、N-端腦利鈉尿肽前體(n-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)、血紅蛋白濃度、血Na+、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、總膽固醇等。

表1 利尿劑有效組與利尿劑抵抗組的臨床資料對(duì)比

表2 利尿劑有效組與利尿劑抵抗組的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)比

2.2 利尿劑抵抗多因素回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入模型，進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析。引入及剔除變量均取0.05。結(jié)果見表3，提示有3個(gè)因素進(jìn)入模型，其中入院后前24小時(shí)尿量與利尿劑抵抗發(fā)生相關(guān)性最大。見表3。

表3 利尿劑抵抗相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

利尿劑抵抗是臨床上治療心力衰竭患者中常見的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象目前仍缺乏足夠的重視，也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化定義。不同的學(xué)者從各自的研究方向?qū)ζ溥M(jìn)行不同的定義，在生理學(xué)上，利尿劑抵抗的標(biāo)準(zhǔn)為鈉排泄分?jǐn)?shù)<0.2%[6]。而在臨床上，其廣泛的定義為：使用足夠劑量利尿劑或增加利尿劑劑量也無法解除水腫充血癥狀的情形。但這種定義缺乏客觀的指標(biāo)，因此不同的臨床研究者對(duì)利尿劑抵抗的具體標(biāo)準(zhǔn)也不一致，如Kittleson[7]根據(jù)的是患者每天口服的利尿劑需求量(每天口服呋塞米超過80 mg或托拉塞米超過40 mg)，Valente[3]根據(jù)的是患者對(duì)利尿劑的敏感程度(每40 mg呋塞米或相當(dāng)于此劑量的利尿劑可使患者減輕的公斤數(shù))。

本研究綜合以上幾種對(duì)利尿劑抵抗的分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)每日尿量及使用利尿劑的劑量，從我院近半年來住院治療的急性充血性心力衰竭患者中分選出對(duì)利尿劑反應(yīng)不佳和對(duì)利尿劑反應(yīng)良好的兩大類患者。對(duì)比兩組患者中的臨床特點(diǎn)及生化標(biāo)志物，希望從中找出能預(yù)測利尿劑抵抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素。

研究中發(fā)現(xiàn)，利尿劑反應(yīng)差的那一組患者，更多的有合并糖尿病、低血壓、早期的利尿反應(yīng)差、較高的NT-proBNP、血紅蛋白濃度低、血Na+濃度下降、血清尿素氮升高、eGFR下降、總膽固醇升高。這些因素中，大多數(shù)并不是獨(dú)立預(yù)測的因素，表明這些變量有較強(qiáng)的共線性，因此，利尿反應(yīng)可能僅是反應(yīng)了這些因素的匯合結(jié)果。

兩組患者有差異的因素中，NT-proBNP升高、血壓下降意味著患者心衰程度更為嚴(yán)重，提示利尿劑抵抗更容易出現(xiàn)在嚴(yán)重或終末期的心衰患者中。在充血性心衰患者中，袢利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生改變，利尿閥值升高和最大利尿效應(yīng)下降，這種效應(yīng)在終末期的心衰患者中表現(xiàn)得更明顯。同時(shí)，急性心力衰竭的患者，特別是在心衰合并低血壓的情況下，會(huì)出現(xiàn)各器官灌注不足，以腎臟血流減少最為顯著，促使近端小管鈉的潴留及醛固酮釋放，而醛固酮的增加會(huì)進(jìn)一步加重水鈉潴留，造成心腎功能進(jìn)行性惡化的惡性循環(huán)。

利尿劑通過腎臟發(fā)生作用，因此，能影響腎功能的因素同時(shí)也可以影響利尿劑效應(yīng)。糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化(高膽固醇血癥)均可引起腎小球損害及和腎小球硬化，兩者影響利尿劑效應(yīng)的作用機(jī)制可能是通過影響腎功能(eGFR)來實(shí)現(xiàn)[8]。

心力衰竭的患者易發(fā)生低鈉血癥，原因主要是因?yàn)樾妮敵隽繙p少刺激血管加壓素分泌量增多，血管加壓素可使遠(yuǎn)曲小管對(duì)水重吸收增加，同時(shí)增加渴感，引起水?dāng)z入增多，導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生。低鈉血癥患者因遠(yuǎn)端小管排鈉能力減退和繼發(fā)性高醛固酮血癥，使利尿劑作用減退。

本研究中發(fā)現(xiàn)利尿劑抵抗組的患者血紅蛋白濃度較利尿劑有效組低，具體原因不詳，可能是因?yàn)槔騽┑挚菇M的患者心衰程度更重，營養(yǎng)狀況更差，以及利尿劑抵抗組腎功能更差，出現(xiàn)腎性貧血可能性也較高。

在直接反應(yīng)腎功能的幾個(gè)指標(biāo)中，血清肌酐與患者利尿反應(yīng)并不相關(guān)，可能是肌酐作為腎功能標(biāo)志物，并沒有提供關(guān)于腎小管功能或損傷的直接信息。而eGFR和BUN可較肌酐更好的反應(yīng)腎小管功能情況[9]。在國外其他幾個(gè)研究中也提及了，在利尿劑抵抗的患者中，血清BUN可較肌酐升高更為明顯[10-11]。

在本研究最后得出的三個(gè)可獨(dú)立預(yù)測利尿劑抵抗的因素中，入院后前24小時(shí)的利尿反應(yīng)與利尿劑抵抗發(fā)生的相關(guān)性最大。得出這個(gè)結(jié)論并不奇怪，但在還沒找到一個(gè)可特異性預(yù)測出利尿劑抵抗的生物學(xué)標(biāo)志物前，這個(gè)因素可提供重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。首先，監(jiān)測入院后前24小時(shí)的尿量易于實(shí)行，可在所有急性心衰住院治療的患者中應(yīng)用。其次，這個(gè)因素的監(jiān)測并不提高患者的住院費(fèi)用。最后，這個(gè)指標(biāo)的獲取可在患者入院后24小時(shí)內(nèi)完成，一旦出現(xiàn)患者早期利尿反應(yīng)不佳，提示該患者具有高危利尿劑抵抗風(fēng)險(xiǎn)，有利于臨床治療中及時(shí)更改治療方案，及早采取更為積極的策略，如腎替代治療等，也可以在早期鑒別出遠(yuǎn)期預(yù)后不良的患者。

除了本研究中納入的幾項(xiàng)臨床常見的生物因子外，國外一些研究發(fā)現(xiàn)髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞選擇性粘附分子(ESAM)，淋巴毒素β受體(LTbR)、可溶性ST2、嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、腎損傷分子(KIM-1)等反映動(dòng)脈粥樣硬化或腎小管功能的生物標(biāo)志物與心衰患者的利尿劑效應(yīng)相關(guān)[11]，但無論是單一的生物學(xué)標(biāo)志物或幾個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用均無法準(zhǔn)確的預(yù)測利尿反應(yīng)，這些新發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)因子能為臨床治療提供的參考價(jià)值極其有限。

本研究是有關(guān)心衰患者利尿劑抵抗相關(guān)危險(xiǎn)因素分析的研究，國內(nèi)少見相關(guān)的研究，具有創(chuàng)新性，但同時(shí)也存在不少限制因素，首先研究納入的是單中心的樣本，樣本量并不大；研究中對(duì)利尿效應(yīng)觀察的指標(biāo)是尿量，并沒有考慮患者的水?dāng)z入量；本研究僅納入了部分對(duì)利尿劑反應(yīng)抵抗或良好的心衰患者，而對(duì)其中間的一部分人群，并沒有納入研究，這樣的設(shè)計(jì)方案可以提高尋找到利尿劑抵抗預(yù)測因子的敏感度，但同時(shí)可能也會(huì)降低其特異度。

綜上所述，利尿劑抵抗可能與心衰的嚴(yán)重程度、電解質(zhì)異常和腎小球和腎小管功能障礙相關(guān)。血清尿素氮、腎小球?yàn)V過率等因素可用于預(yù)測急性充血性心力衰竭患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)情況。而早期的利尿反應(yīng)可有效篩選出心衰合并利尿劑抵抗的高?；颊摺?/p>