鄭鴻雁 解 強 王大宇 吳 莎

1 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院(廣州 511400) 2 廣州市番禺區(qū)心血管疾病研究所(廣州 511400)

利尿劑是急性充血性心力衰竭患者治療中最重要的藥物，其通過短時間內(nèi)降低容量負荷，迅速減輕患者的心衰癥狀[1]。但隨著心衰的進展惡化及利尿劑的長期應(yīng)用，近25%～30%患者會出現(xiàn)利尿劑抵抗[2]。利尿劑抵抗與急性和慢性心衰患者的心源性死亡都存在獨立相關(guān)性，出現(xiàn)利尿劑抵抗往往提示更差的預(yù)后[3- 4]，因此，如果能在入院后早期識別出易出現(xiàn)利尿劑抵抗的高危心衰患者，可為早期采用其他替代治療(如血液超濾或血液透析)提供依據(jù)[5]。另外，利尿劑抵抗患者獨特的臨床特點及異常生物學標志物，可提供有關(guān)利尿劑抵抗背后病理生理學機制更多的信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性選取2018年1月—2018年6月于我院心血管內(nèi)科住院治療的急性充血性心力衰竭的患者，其中利尿劑有效組185人及利尿劑抵抗組83人，入組標準為：①確診且入院主要診斷為急性充血性心力衰竭；②住院治療前三天有使用靜脈利尿劑。排除標準主要包括：①慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)≥4期或需透析治療的患者；②住院時間小于3天。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)記錄：入院12小時內(nèi)獲取患者相關(guān)的臨床資料及實檢室檢查結(jié)果。記錄患者入院前三天每天使用的袢利尿劑用量，其中靜脈托拉塞米20 mg相當于呋塞米40 mg劑量計算，利尿劑口服劑量相當于0.5倍靜脈劑量計算。醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯及噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪不納入利尿劑用量計算中。

1.2.2 分組標準：利尿劑有效組為入院后前三天平均每天尿量>2 500 mL，且平均每天靜脈呋塞米用量≤40 mg(托拉塞米20 mg相當于呋塞米40 mg)；利尿劑抵抗組為入院后前三天平均每天尿量<1 000 mL，或靜脈呋塞米平均每天用量≥80 mg。不符合利尿劑有效或抵抗組的患者排除出研究分析中。

所有患者的治療原則按2014年中國慢性心衰治療指南進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究應(yīng)用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。先將各研究指標做單因素分析，對連續(xù)變量的因素采用t檢驗，對非連續(xù)變量因素采用卡方檢驗。再將有統(tǒng)計學意義的因素納入Logistic模型，進行 Logistic 逐步回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 利尿劑抵抗單因素分析

本研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果見表1和表2。研究結(jié)果提示，與利尿劑抵抗發(fā)生相關(guān)的因素有是否合并糖尿病、收縮壓和縮張壓、入院后前24小時尿量、N-端腦利鈉尿肽前體(n-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)、血紅蛋白濃度、血Na+、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、總膽固醇等。

表1 利尿劑有效組與利尿劑抵抗組的臨床資料對比

表2 利尿劑有效組與利尿劑抵抗組的生物學標志物對比

2.2 利尿劑抵抗多因素回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素納入模型，進行多因素Logistic逐步回歸分析。引入及剔除變量均取0.05。結(jié)果見表3，提示有3個因素進入模型，其中入院后前24小時尿量與利尿劑抵抗發(fā)生相關(guān)性最大。見表3。

表3 利尿劑抵抗相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

利尿劑抵抗是臨床上治療心力衰竭患者中常見的現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象目前仍缺乏足夠的重視，也沒有統(tǒng)一的標準化定義。不同的學者從各自的研究方向?qū)ζ溥M行不同的定義，在生理學上，利尿劑抵抗的標準為鈉排泄分數(shù)<0.2%[6]。而在臨床上，其廣泛的定義為：使用足夠劑量利尿劑或增加利尿劑劑量也無法解除水腫充血癥狀的情形。但這種定義缺乏客觀的指標，因此不同的臨床研究者對利尿劑抵抗的具體標準也不一致，如Kittleson[7]根據(jù)的是患者每天口服的利尿劑需求量(每天口服呋塞米超過80 mg或托拉塞米超過40 mg)，Valente[3]根據(jù)的是患者對利尿劑的敏感程度(每40 mg呋塞米或相當于此劑量的利尿劑可使患者減輕的公斤數(shù))。

本研究綜合以上幾種對利尿劑抵抗的分類標準，根據(jù)每日尿量及使用利尿劑的劑量，從我院近半年來住院治療的急性充血性心力衰竭患者中分選出對利尿劑反應(yīng)不佳和對利尿劑反應(yīng)良好的兩大類患者。對比兩組患者中的臨床特點及生化標志物，希望從中找出能預(yù)測利尿劑抵抗發(fā)生風險的因素。

研究中發(fā)現(xiàn)，利尿劑反應(yīng)差的那一組患者，更多的有合并糖尿病、低血壓、早期的利尿反應(yīng)差、較高的NT-proBNP、血紅蛋白濃度低、血Na+濃度下降、血清尿素氮升高、eGFR下降、總膽固醇升高。這些因素中，大多數(shù)并不是獨立預(yù)測的因素，表明這些變量有較強的共線性，因此，利尿反應(yīng)可能僅是反應(yīng)了這些因素的匯合結(jié)果。

兩組患者有差異的因素中，NT-proBNP升高、血壓下降意味著患者心衰程度更為嚴重，提示利尿劑抵抗更容易出現(xiàn)在嚴重或終末期的心衰患者中。在充血性心衰患者中，袢利尿劑的藥代動力學會發(fā)生改變，利尿閥值升高和最大利尿效應(yīng)下降，這種效應(yīng)在終末期的心衰患者中表現(xiàn)得更明顯。同時，急性心力衰竭的患者，特別是在心衰合并低血壓的情況下，會出現(xiàn)各器官灌注不足，以腎臟血流減少最為顯著，促使近端小管鈉的潴留及醛固酮釋放，而醛固酮的增加會進一步加重水鈉潴留，造成心腎功能進行性惡化的惡性循環(huán)。

利尿劑通過腎臟發(fā)生作用，因此，能影響腎功能的因素同時也可以影響利尿劑效應(yīng)。糖尿病和動脈粥樣硬化(高膽固醇血癥)均可引起腎小球損害及和腎小球硬化，兩者影響利尿劑效應(yīng)的作用機制可能是通過影響腎功能(eGFR)來實現(xiàn)[8]。

心力衰竭的患者易發(fā)生低鈉血癥，原因主要是因為心輸出量減少刺激血管加壓素分泌量增多，血管加壓素可使遠曲小管對水重吸收增加，同時增加渴感，引起水攝入增多，導致低鈉血癥的發(fā)生。低鈉血癥患者因遠端小管排鈉能力減退和繼發(fā)性高醛固酮血癥，使利尿劑作用減退。

本研究中發(fā)現(xiàn)利尿劑抵抗組的患者血紅蛋白濃度較利尿劑有效組低，具體原因不詳，可能是因為利尿劑抵抗組的患者心衰程度更重，營養(yǎng)狀況更差，以及利尿劑抵抗組腎功能更差，出現(xiàn)腎性貧血可能性也較高。

在直接反應(yīng)腎功能的幾個指標中，血清肌酐與患者利尿反應(yīng)并不相關(guān)，可能是肌酐作為腎功能標志物，并沒有提供關(guān)于腎小管功能或損傷的直接信息。而eGFR和BUN可較肌酐更好的反應(yīng)腎小管功能情況[9]。在國外其他幾個研究中也提及了，在利尿劑抵抗的患者中，血清BUN可較肌酐升高更為明顯[10-11]。

在本研究最后得出的三個可獨立預(yù)測利尿劑抵抗的因素中，入院后前24小時的利尿反應(yīng)與利尿劑抵抗發(fā)生的相關(guān)性最大。得出這個結(jié)論并不奇怪，但在還沒找到一個可特異性預(yù)測出利尿劑抵抗的生物學標志物前，這個因素可提供重要的臨床應(yīng)用價值。首先，監(jiān)測入院后前24小時的尿量易于實行，可在所有急性心衰住院治療的患者中應(yīng)用。其次，這個因素的監(jiān)測并不提高患者的住院費用。最后，這個指標的獲取可在患者入院后24小時內(nèi)完成，一旦出現(xiàn)患者早期利尿反應(yīng)不佳，提示該患者具有高危利尿劑抵抗風險，有利于臨床治療中及時更改治療方案，及早采取更為積極的策略，如腎替代治療等，也可以在早期鑒別出遠期預(yù)后不良的患者。

除了本研究中納入的幾項臨床常見的生物因子外，國外一些研究發(fā)現(xiàn)髓過氧化物酶、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、內(nèi)皮細胞選擇性粘附分子(ESAM)，淋巴毒素β受體(LTbR)、可溶性ST2、嗜中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、腎損傷分子(KIM-1)等反映動脈粥樣硬化或腎小管功能的生物標志物與心衰患者的利尿劑效應(yīng)相關(guān)[11]，但無論是單一的生物學標志物或幾個生物學標志物聯(lián)合應(yīng)用均無法準確的預(yù)測利尿反應(yīng)，這些新發(fā)現(xiàn)的生物學因子能為臨床治療提供的參考價值極其有限。

本研究是有關(guān)心衰患者利尿劑抵抗相關(guān)危險因素分析的研究，國內(nèi)少見相關(guān)的研究，具有創(chuàng)新性，但同時也存在不少限制因素，首先研究納入的是單中心的樣本，樣本量并不大；研究中對利尿效應(yīng)觀察的指標是尿量，并沒有考慮患者的水攝入量；本研究僅納入了部分對利尿劑反應(yīng)抵抗或良好的心衰患者，而對其中間的一部分人群，并沒有納入研究，這樣的設(shè)計方案可以提高尋找到利尿劑抵抗預(yù)測因子的敏感度，但同時可能也會降低其特異度。

綜上所述，利尿劑抵抗可能與心衰的嚴重程度、電解質(zhì)異常和腎小球和腎小管功能障礙相關(guān)。血清尿素氮、腎小球濾過率等因素可用于預(yù)測急性充血性心力衰竭患者對利尿劑的反應(yīng)情況。而早期的利尿反應(yīng)可有效篩選出心衰合并利尿劑抵抗的高?；颊?。