孔憲玲 潘曉芬 李小琳 林翠蘭 陳 昂 劉玉玲

南方醫(yī)科大學(xué)附屬中山博愛(ài)醫(yī)院兒科(中山 528403)

糖皮質(zhì)激素(GC)在兒科各系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，常見疾病包括腎臟疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等，GC常見的副作用為骨質(zhì)疏松和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[1]。本文旨在探討使用糖皮質(zhì)激素的患兒在激素使用過(guò)程中身高和體質(zhì)量的增長(zhǎng)速率情況及其與激素使用劑量的相關(guān)性。同時(shí)探討激素應(yīng)用對(duì)骨密度減少的影響，以便監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)受限，為GC應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：選取2016年1月—2017年12月在中山市博愛(ài)醫(yī)院兒科住院及門診的應(yīng)用GC治療(大于4周)的患兒(腎病綜合征)，骨密度檢測(cè)正常；有慢性肝炎、甲狀腺疾病、先天性骨病、患有腫瘤、長(zhǎng)期腹瀉、應(yīng)用大劑量肝素及抗癲癇藥物等影響生長(zhǎng)發(fā)育的疾病者排除。

1.2 資料收集

患兒的性別、年齡、身高和體質(zhì)量、疾病類型，應(yīng)用GC治療的情況：包括激素應(yīng)用時(shí)間(月)、激素使用劑量(潑尼松當(dāng)量，mg/d)，激素使用減量情況。

1.3 激素使用過(guò)程中的身高、體質(zhì)量應(yīng)增長(zhǎng)速率

按照“中國(guó)0～18歲兒童、青少年身高、體質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線”[2]，以年齡為橫坐標(biāo)，身高、體質(zhì)量的中位數(shù)為橫坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖，擬合曲線，得出標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)值的計(jì)算公式。

分別以研究對(duì)象激素應(yīng)用前后的年齡代入公式，計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)值。以前后差值除以激素應(yīng)用時(shí)間，作為應(yīng)增長(zhǎng)速率。

1.4 激素使用過(guò)程中的身高、體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率/應(yīng)增長(zhǎng)速率的比值

計(jì)算激素使用過(guò)程中的身高、體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率/應(yīng)增長(zhǎng)速率的比值。采用Pearson相關(guān)系數(shù)探討該比值與激素平均用量的相關(guān)性。

1.5 骨密度評(píng)價(jià)

在激素治療前后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25(OH)維生素D評(píng)價(jià)骨密度，正常參考值75～200 nmol/L。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

共納入研究對(duì)象25例，其中男童17例，女童8例，年齡(4.08±2.23)歲，身高(100.76±17.86 cm)，體質(zhì)量(17.60±8.35)kg，追蹤激素應(yīng)用時(shí)間(隨訪時(shí)間)(7.76±1.23)月、激素使用平均劑量為(0.825±0.269)(mg/d)。激素使用情況，5例有反復(fù)，20例逐步減量，減量次數(shù)(0.90±0.97)3次。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)值的計(jì)算

按照身高和體質(zhì)量的特點(diǎn)，分別擬合二次多項(xiàng)式和三次多項(xiàng)式。標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)值的計(jì)算公式如下：男性身高y=- 0.2252x2+10.218x+64.132；女性身高y=- 0.3167x2+11.251x+61.473；男性體質(zhì)量y=- 0.56x3+0.21x2+1.2488x+7.6998；女性體質(zhì)量y=- 0.009x3+0.2457x2+1.686x+7.2895。

2.3 患兒身高、體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率與應(yīng)增長(zhǎng)速率比較

25例研究對(duì)象在追蹤期間內(nèi)身高實(shí)際增長(zhǎng)速率明顯低于應(yīng)增長(zhǎng)速率，只達(dá)到54%。體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率高于應(yīng)增長(zhǎng)速率，達(dá)到117%。激素平均用量越高，身高的實(shí)際增長(zhǎng)速率/應(yīng)增長(zhǎng)速率的數(shù)值越低(r=- 0.639，P=0.001)，體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率/應(yīng)增長(zhǎng)速率的數(shù)值越高(r=0.430，P=0.032)。提示激素平均用量越高，身高增長(zhǎng)越受限制，體質(zhì)量增加越明顯。

表1 25例患兒身高、體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率與應(yīng)增長(zhǎng)速率比較 n=25

表2 25例患兒身高、體質(zhì)量比值(實(shí)際增長(zhǎng) 速率/應(yīng)增長(zhǎng)速率)與激素平均用量的相關(guān)性

2.4 激素應(yīng)用前后25(OH)維生素D的差異

25例研究對(duì)象激素應(yīng)用前25(OH)維生素D水平為(68.46±19.90) nmol/L，激素治療后25(OH)維生素D水平為(64.99±23.53) nmol/L。經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.545，P=0.591)。可能由于在治療期間常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣制劑300 mg，以及糖皮質(zhì)激素用量較低(1 mg以內(nèi))。

3 討 論

3.1 糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和骨密度的影響

GC最常見的副作用為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和骨質(zhì)疏松。有報(bào)道，持續(xù)應(yīng)用GC 6個(gè)月以上，兒童生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)明顯受限[3]。也有報(bào)道，哮喘患兒常規(guī)GC治療后RUS骨齡、身高、體質(zhì)量及BMI影響不大，身高增長(zhǎng)速率在正常增長(zhǎng)范圍以內(nèi)[4]。本研究以國(guó)家生長(zhǎng)曲線作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)算應(yīng)增長(zhǎng)速率，通過(guò)追蹤25例研究對(duì)象在GC使用期間生長(zhǎng)發(fā)育情況，提示身高實(shí)際增長(zhǎng)速率明顯低于應(yīng)增長(zhǎng)速率(只達(dá)到54%)，體質(zhì)量實(shí)際增長(zhǎng)速率高于應(yīng)增長(zhǎng)速率，達(dá)到117%。

有研究提示，長(zhǎng)期服用GC的患者引起的骨質(zhì)疏松的發(fā)生率超過(guò)30%。在接受GC治療初始階段骨量丟失最為嚴(yán)重，骨密度的下降可達(dá)到20%左右，隨著累積劑量的增加，骨量的流失也在增加。本研究可能由于研究對(duì)象數(shù)量較少、常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣制劑，以及糖皮質(zhì)激素用量較低，未發(fā)現(xiàn)治療前后的25(OH)維生素D的差異。按標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)防劑量維生素，對(duì)不同年齡NS兒童GC治療期間每天補(bǔ)充維生素D，1 000～2 000 IU[5]；伴骨密度降低患兒每天維生素D，治療劑量 2 000～4 000 IU[6]；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)25(OH)D水平以評(píng)價(jià)儲(chǔ)存狀態(tài)，指導(dǎo)調(diào)整維生素D的劑量以維持血清25(OH)D>30 mg/L[7]。

3.2 糖皮質(zhì)激素影響生長(zhǎng)發(fā)育和骨密度的機(jī)制及相關(guān)因素

GC對(duì)生長(zhǎng)抑制的作用比較復(fù)雜, 一方面影響體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、增加骨吸收及減少骨形成過(guò)程導(dǎo)致GIOP[8]；另一方面通過(guò)抑制生長(zhǎng)激素、性腺激素、甲狀旁腺激素，甲狀腺激素等因素影響生長(zhǎng)。例如，對(duì)于NS患兒，長(zhǎng)期超生理劑量應(yīng)用GC，可抑制生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸GH/IGF-1軸代謝，繼而影響全身及骨骺局部骨質(zhì)代謝及生長(zhǎng)發(fā)育[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)激素平均用量越高，身高的實(shí)際增長(zhǎng)速率越低。提示激素用量越高，身高增長(zhǎng)越受限制。與相關(guān)研究報(bào)道的生長(zhǎng)發(fā)育障礙與GC使用時(shí)間及劑量密切相關(guān)結(jié)論一致[10]。有研究表明[11]， GC無(wú)最小安全劑量，吸入GC也會(huì)引起骨質(zhì)丟失，骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC劑量密切相關(guān)，而且用藥的第1年骨量丟失最快，骨量丟失率在12%～20%。彭曉杰[12]等研究報(bào)道指出，38.81%的患兒存在骨量異常，激素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)、劑量大的患兒就更易發(fā)生骨量減少，與Suzuki等報(bào)道的一致[13]。而激素應(yīng)用會(huì)對(duì)兒童體質(zhì)量有增長(zhǎng)作用，考慮有兩方面的原因，一方面，糖皮質(zhì)激素可以引起鈉水儲(chǔ)溜，致體質(zhì)量增加；另一方面，糖皮質(zhì)激素能使胃酸及胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，致攝入增多，體質(zhì)量增加。

3.3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和骨密度監(jiān)測(cè)及干預(yù)

我國(guó)的GC應(yīng)用相對(duì)不夠規(guī)范，使用GC會(huì)抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育，需密切監(jiān)測(cè)[12]。因?yàn)椴煌瑒┝恳鸬男?yīng)不同，有研究，小劑量吸入GC時(shí)間不長(zhǎng)，在治療過(guò)程中如果加用一定量的維生素D和鈣制劑，則不會(huì)對(duì)身高產(chǎn)生顯著影響，也可減輕骨質(zhì)疏松，且未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[14-15]。國(guó)外相關(guān)回顧性研究發(fā)現(xiàn)GC治療致腕骨發(fā)育受影響，說(shuō)明長(zhǎng)期GC治療劑量雖小，但是仍會(huì)抑制生長(zhǎng)發(fā)育，所以監(jiān)測(cè)患兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，可將其對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響降到最低[16]。

終止GC治療后會(huì)有一段時(shí)間代償性生長(zhǎng)追趕效應(yīng)[17]，有研究顯示這一追趕效應(yīng)并不是停用GC后都會(huì)發(fā)生，部分患兒甚至?xí)杏谰眯缘纳L(zhǎng)發(fā)育受損。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的階段，應(yīng)用GC可導(dǎo)致骨代謝的異常，從而影響正常的骨骼生長(zhǎng)和發(fā)育，有很多兒童無(wú)法得到及時(shí)、合理的診斷和治療，為了避免以及減少這些負(fù)面影響，在應(yīng)用GC整個(gè)病程中定期檢測(cè)機(jī)體各項(xiàng)指標(biāo)，如身高、體質(zhì)量、血清鈣、維生素D、PTH、性激素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及生活方式等，綜合評(píng)估生長(zhǎng)發(fā)育情況，并及早予以相應(yīng)的臨床干預(yù)，如鈣劑、維生素D，運(yùn)動(dòng)鍛煉，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及必要時(shí)予抗骨吸收、GH 及PTH等藥物治療，定期接受臨床評(píng)估以及作出合理臨床干預(yù)，減少GC對(duì)兒童骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的不良影響，提高患兒的預(yù)后和生活質(zhì)量[9，18]。