劉紅英 李又福 張 瑩 李現(xiàn)亮 高慶春

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣州510260)

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dyskinesias, PD)是一組以反復(fù)發(fā)作的、短暫性運(yùn)動(dòng)障礙為特征的疾病，可表現(xiàn)為肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作、投擲癥或手足徐動(dòng)等。根據(jù)誘發(fā)因素和發(fā)病持續(xù)時(shí)間可分為4類：①發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PKD)：突然由靜止到運(yùn)動(dòng)或改變運(yùn)動(dòng)形式誘發(fā)；②發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PNKD)：自發(fā)發(fā)生，飲用咖啡、茶和酒精、疲勞等是常見誘因；③發(fā)作性過度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙(PED)：在長時(shí)間運(yùn)動(dòng)后發(fā)作；④發(fā)作性睡眠誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PHD)：在睡眠中發(fā)作。其中PKD是最常見的一種，可為遺傳或散發(fā)，遺傳方式大多為常染色體顯性遺傳，有外顯不全現(xiàn)象[1]。

運(yùn)用CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫查閱文獻(xiàn)及博士、碩士研究論文、會(huì)議論文(2004年-2018年)，剔除重復(fù)者，國內(nèi)共報(bào)道了家族性PKD 47個(gè)家系[2-16]，結(jié)合本課題組發(fā)現(xiàn)的一個(gè)單純型PKD家系共48個(gè)家系，本論文初步總結(jié)分析了國內(nèi)家族型PKD的臨床表現(xiàn)、遺傳方式、輔助檢查結(jié)果及治療預(yù)后?，F(xiàn)將我們?cè)\治一個(gè)PKD家系的5例患者臨床資料及國內(nèi)家族性PKD臨床特征做如下分析。

1 臨床資料

1.1 臨床特點(diǎn)(見表1)

該家系來自廣東廣州，表兄妹三人同時(shí)就診，具有相似的臨床表現(xiàn)，主訴：發(fā)作性四肢僵硬、運(yùn)動(dòng)不能10+年。6～7歲時(shí)起病，以突然運(yùn)動(dòng)，如體育課上、課堂被老師提問、過馬路時(shí)等誘發(fā)，時(shí)有下肢不適感、頭暈的發(fā)作先兆，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為四肢僵硬，運(yùn)動(dòng)不能，持續(xù)十秒鐘左右能自行緩解，發(fā)作過程中意識(shí)清楚。若突然運(yùn)動(dòng)時(shí)患者轉(zhuǎn)移注意力，有時(shí)能避免發(fā)作。每天發(fā)作次數(shù)不定，多者數(shù)十次，每次發(fā)作癥狀相同。發(fā)作間期正常。既往無高熱驚厥病史，生長發(fā)育正常。其父輩們?cè)蓄愃瓢Y狀發(fā)生，現(xiàn)已無發(fā)作。查體：意識(shí)清楚，智力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)陽性體征。輔助檢查：EEG、顱腦MRI未見異常。

1.2 家系分析

該家系共11人，5人發(fā)病，男3人，女2人，起病年齡7～9歲，分析遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。第Ⅱ代患者未接收治療，26～27歲時(shí)自行停止發(fā)作，病程約20年。此家系現(xiàn)未見遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。遺傳系譜圖見圖1。

1.3 診斷

單純型家族性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

1.4 治療

Ⅲ2初始服用卡馬西平50 mg qd，能明顯減少發(fā)作次數(shù)，但仍有發(fā)作；后加量卡馬西平50 mg bid，隨訪2年間有少量發(fā)作，對(duì)日常生活無影響。Ⅲ1、Ⅲ3因恐懼藥物副作用，未接受治療，現(xiàn)每天仍有發(fā)作。

表1 發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙臨床特點(diǎn)

圖1 家族性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙家系遺傳系譜圖

2 國內(nèi)48個(gè)PKD家系分析

PKD為臨床較少見的肌張力障礙類型，臨床表現(xiàn)形式具有多樣化，容易漏診、誤診。查閱文獻(xiàn)，在國內(nèi)期刊論文、研究生論文及會(huì)議論文中報(bào)道的家族性PKD，共48個(gè)家系，191例患者，其中男130例，女61例，男:女=2.1:1。起病年齡最小1歲，最大者30歲，平均年齡10.5歲。國內(nèi)報(bào)道的48個(gè)家系中，單純型為32個(gè)家系，臨床表現(xiàn)為發(fā)作由運(yùn)動(dòng)或體位改變而誘發(fā)，表現(xiàn)有舞蹈樣動(dòng)作、肢體僵硬、痙攣樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)及軀體扭轉(zhuǎn)等，多累及一側(cè)肢體，部分雙側(cè)肢體同時(shí)累及，發(fā)作持續(xù)時(shí)間數(shù)秒至數(shù)十秒，一般不超過1min。多數(shù)有發(fā)作先兆，轉(zhuǎn)移注意力、緩慢起始運(yùn)動(dòng)能避免發(fā)作，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，發(fā)作間期正常。復(fù)雜型家族性PKD有16個(gè)家系，其中有13個(gè)家系合并有癲癇發(fā)作，1個(gè)家系合并特發(fā)性震顫，1個(gè)家系合并Friedrich共濟(jì)失調(diào)，1個(gè)家系合并偏頭痛。復(fù)雜型PKD伴癲癇者，癲癇發(fā)作類型以熱性驚厥、強(qiáng)直-陣攣發(fā)作多見。合并特發(fā)性震顫者，除了PKD的臨床表現(xiàn)同時(shí)伴有雙手震顫，漸進(jìn)性加重，影響到日常生活。合并Friedreich共濟(jì)失調(diào)患者4歲時(shí)出現(xiàn)行走不穩(wěn)、行動(dòng)笨拙、易跌倒，病情逐漸加重。合并偏頭痛發(fā)作的PKD家系中，4例患者均合并偏頭痛。體格檢查：單純型PKD患者生長發(fā)育正常，智力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。合并Friedreich共濟(jì)失調(diào)家系先征者查體可見寬基底步態(tài)，弓形足，雙眼左視時(shí)可見水平粗大眼震，四肢肌張力低，腱反射減弱，雙下肢音叉震動(dòng)覺消失，左側(cè)Babinski征陽性，Romberg征睜、閉眼時(shí)均陽性，跟-膝-脛試驗(yàn)不準(zhǔn)。合并特發(fā)性震顫家系先證者查體雙上肢可見明顯動(dòng)作性震顫，頻率5 Hz左右，指鼻試驗(yàn)欠準(zhǔn)。輔助檢查：單純型PKD家系中行EEG或24 h視頻腦電圖或動(dòng)態(tài)腦電圖檢查的患者中絕大部分是正常，部分患者發(fā)作間期可見陣發(fā)性慢活動(dòng)及散在尖波、尖慢波，但發(fā)作時(shí)未見同步癇樣放電。復(fù)雜型PKD家系伴癲癇者，腦電圖檢查可見尖波、尖慢波及棘慢波發(fā)放。頭顱CT或MRI、MRA檢查，有1例示透明隔囊腫，其余無陽性發(fā)現(xiàn)。治療及預(yù)后：給予卡馬西平或奧卡西平或苯妥英鈉治療的患者，除伴有癲癇發(fā)作之外(部分加用丙戊酸鈉或托吡酯)，其余全部有效，合并特發(fā)性震顫者，加用樸米酮 0.25 g bid治療，震顫明顯減輕。藥物控制運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)作后，部分患者停藥后未再復(fù)發(fā)，若復(fù)發(fā)，再用藥依然有效。

PKD隨年齡增長，發(fā)作次數(shù)逐漸減少，大部分到40歲時(shí)發(fā)作次數(shù)明顯減少，停止發(fā)作的年齡以家系及個(gè)體而不同，部分30歲左右時(shí)已停止發(fā)作。有部分家系顯示男性患者的臨床癥狀比女性重，自然緩解的年齡晚于女性患者。遺傳特點(diǎn)分析：48個(gè)家系中42個(gè)家系呈常染色體顯性遺傳，部分伴有不完全外顯現(xiàn)象，其余6個(gè)家系僅有一代人發(fā)病，不排除隱性遺傳的可能，尚需進(jìn)一步隨訪觀察。呈顯性遺傳的42個(gè)家系中有10個(gè)家系有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，其中有9個(gè)家系為單純型，表現(xiàn)為發(fā)病年齡提前或嚴(yán)重程度逐漸增加，1個(gè)家系為復(fù)雜型伴有嬰兒驚厥，表現(xiàn)為以發(fā)病年齡提前為主[16]，國外家系中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。國內(nèi)家族性PKD與散發(fā)性患者相比，具有發(fā)病年齡低、發(fā)病持續(xù)時(shí)間短的特點(diǎn)，其他臨床表現(xiàn)無差異。

3 討 論

雖然PKD是一種少見病，但國內(nèi)自1984年陳漢白首次報(bào)道后查閱文獻(xiàn)截止目前已報(bào)道的散發(fā)PKD約有600例，家族性PKD有48個(gè)家系，提示本病并不罕見，且此病對(duì)抗癲癇藥物敏感，預(yù)后良好，因此臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。2004年Bruno[17]原發(fā)性PKD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙；②無家族史者發(fā)病年齡在1～20歲間(有家族史者年齡可適當(dāng)放寬)；③持續(xù)時(shí)間短暫(多<1min)；④發(fā)作時(shí)無意識(shí)喪失或疼痛感；⑤抗癲癇藥物治療有效；⑥排除其他器質(zhì)性病變。鑒別診斷：PKD大多為原發(fā)，EEG及影像學(xué)檢查無特殊表現(xiàn)，主要依靠臨床特征來診斷，需要排除腦外傷、缺血缺氧性腦病、多發(fā)性硬化等引起的繼發(fā)性PKD，首選頭顱MRI及EEG。需與癲癇、肝豆?fàn)詈俗冃?、癔病、陣發(fā)性失張力性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥及其他類型發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙相鑒別。

在發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙中，絕大多數(shù)PKD患者對(duì)抗癲癇藥物治療敏感，尤其是卡馬西平或苯妥英鈉效果顯著，若患者服用卡馬西平后出現(xiàn)白細(xì)胞降低或皮疹過敏等明顯副作用時(shí)，可試用托吡酯、小劑量奧卡西平亦有效。國外資料顯示氯硝西泮、丙戊酸鈉和安坦類藥物無效，國內(nèi)資料顯示部分患者應(yīng)用丙戊酸鈉有效，推測可能為PKD合并癲癇患者，在臨床中視患者病情酌情選用丙戊酸類藥物。

2011年，國內(nèi)多個(gè)研究小組率先證實(shí)了PRRT2(proline-rich transmembrane protein 2)基因?yàn)榧易逍园l(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的致病基因[18-20]。PRRT2基因定位于染色體16 P11.2，包含4個(gè)外顯子，產(chǎn)物為富脯氨酸跨膜蛋白2，該蛋白包含2個(gè)跨膜區(qū)，分別在第269～289和318～338氨基酸之間。PRRT2蛋白是一種富含脯胺酸的跨膜蛋白，屬于突觸前膜蛋白，在細(xì)胞胞吐作用和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程中發(fā)揮著重要的作用。PRRT2基因在尾狀核、丘腦底核、蒼白球、小腦等椎體外系神經(jīng)組織中高表達(dá)，而其他神經(jīng)組織中也有表達(dá)。迄今已在PKD患者中確定了20多種PRRT2基因突變類型，且大部分是出現(xiàn)在該基因的第2、3號(hào)外顯子編碼區(qū)的雜合型突變，包括截?cái)嗤蛔?c.514_517 delTCTG，p.Ser172 Argfs*3；c.649 dupC，p.Arg217 Profs*8；c.972 delA，p. Val325 Serfs*12)，錯(cuò) 義 突 變(c.796 C>T，p. R266 W；c.913 G>A，p.G305 R)等[18-20]。目前在PKD家系中發(fā)現(xiàn)最常見的突變是c.649 dupC (p.R217 PfsX8)，且證實(shí)這個(gè)突變?cè)?個(gè)已發(fā)表的有關(guān)PKD疾病的研究中均存在[18，20-22]，c.649 dupC (p.R217 PfsX8)為移碼突變，其可造成終止密碼子提前出現(xiàn)，引起肽鏈截短，因此推測其導(dǎo)致PRRT2編碼蛋白功能缺失，進(jìn)而引起疾病[23]。推測在PKD臨床表現(xiàn)中的肌張力障礙或舞蹈樣動(dòng)作可能與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增多而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，這一過程可以解釋鈉離子通道阻滯劑卡馬西平可以有效的控制臨床發(fā)作。值得注意的是PRRT2基因突變包括了一個(gè)很大疾病表型譜：包括良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴發(fā)作性手足舞蹈徐動(dòng)癥、偏頭痛以及發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，國內(nèi)報(bào)道的復(fù)雜性PKD家系伴有嬰兒驚厥、偏頭痛及共濟(jì)失調(diào)，推測其可能為等位基因性疾病或者是基因的多效性表達(dá)。PRRT2基因?yàn)榧易逍訮KD患者最重要的致病基因，但不同的患者臨床表現(xiàn)差異較大，表明PKD患者具有較大的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性及PRRT2基因的多效性。

在目前已報(bào)道的PKD家系中，PRRT2基因突變者占91%，而在散發(fā)病例中僅為35%，提示散發(fā)性PKD的致病基因可能存在于EKD3位點(diǎn)。國內(nèi)一研究發(fā)現(xiàn)PKD家系中攜帶PRRT2基因突變的患者較未攜帶PRRT2基因突變發(fā)病年齡更早、發(fā)作更為頻繁，但攜帶PRRT2基因突變患者對(duì)卡馬西平治療全部有效，未攜帶PRRT2基因突變的患者僅部分有效(44.4%)[7]。因此，對(duì)于有明確家族史的患者，應(yīng)首先進(jìn)行PRRT2基因篩查，在篩查策略上可優(yōu)先篩查熱點(diǎn)突變c.649 dupC (p.R217 PfsX8)。

本文初步總結(jié)分析了國內(nèi)48個(gè)家族性PKD家系的臨床特征、遺傳學(xué)特點(diǎn)、輔助檢查、治療預(yù)后及基因篩查等方面的資料，并報(bào)道一個(gè)單純型PKD家系，期望對(duì)探討家族性PKD發(fā)病機(jī)制有一定的作用。PKD在臨床上屬于少見病，易誤診，有資料顯示39例發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙患者，初診正確者僅3例，鑒于PKD對(duì)藥物反應(yīng)性非常好，低劑量抗癲癇藥物即可迅速控制發(fā)作，停藥復(fù)發(fā)后再給藥仍然有效，疾病預(yù)后較好，以此希望提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免漏診、誤診。