王祥翔，柴湘婷

(青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266400)

腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)，通常指腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities，WMHs)或稱(chēng)腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)，顱腦CT表現(xiàn)為白質(zhì)密度減低，Hu值較正常低5～10 Hu，磁共振(magnetic resonance imaiging,MRI)表現(xiàn)為T(mén)2加權(quán)或液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR)側(cè)腦室旁或皮質(zhì)下白質(zhì)的點(diǎn)狀、斑片狀或融合性高信號(hào)，邊緣模糊。有調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，WMLs在卒中患者中占67%～98%，其中大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的WMLs患病率為55.4%，短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中者為62%，此外，約2/3的血管性認(rèn)知障礙存在WMLs。

WMLs影像學(xué)可分為腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensities,PWMHs)和深部白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensities,DWMHs)。根據(jù)影像特點(diǎn)或形態(tài)，通常將PWMHs描述為側(cè)腦室角周?chē)睜?caps)、細(xì)線狀(pencil-thin lining)，以及月暈狀包繞側(cè)腦室(halo)；DWMHs則通常分為小點(diǎn)狀(punctate)、斑片狀和融合灶(confluent)。MRI隨訪研究[2]發(fā)現(xiàn)最初的WMLs體積越大，擴(kuò)展的速度就越快；平滑的帽狀PWMHs和點(diǎn)狀的DWMHs可無(wú)臨床表現(xiàn)，不規(guī)則的月暈狀PWMHs和融合的DWMHs則會(huì)產(chǎn)生明顯的組織損傷。WMLs以認(rèn)知障礙為突出表現(xiàn)，其他癥狀包括情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁以及假性球麻痹。作為腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)的特征之一，WMLs目前認(rèn)為有多種因素參與，包括缺血、血管內(nèi)皮損傷、β淀粉樣物質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、血腦屏障受損以及遺傳因素[3-4]等，但目前最被接受的主要機(jī)制是穿支動(dòng)脈損害引起的缺血低灌注學(xué)說(shuō)。

基于以上研究背景，本研究收集了1年內(nèi)青島西海岸新區(qū)人民醫(yī)院收治的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)和腦梗死(cerebral infarction,CI)患者的臨床資料，通過(guò)病例對(duì)照研究，了解在最常見(jiàn)的缺血環(huán)境中WMLs的臨床特點(diǎn)和分布規(guī)律，探討在缺血機(jī)制下導(dǎo)致明顯的WMLs的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)收集2017年6月至2018年5月就診于本院神經(jīng)科的TIA/CI患者的臨床資料，包括患者的性別、年齡、吸煙史、卒中史、高血壓病史、糖尿病史，完善常規(guī)輔助檢查，包括本研究準(zhǔn)備篩選的危險(xiǎn)因素，即低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血清游離三碘甲狀原氨酸(T3)水平等。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合TIA以及CI定義，TIA發(fā)病時(shí)間7 d以?xún)?nèi)，CI包括大動(dòng)脈粥樣硬化型以及小動(dòng)脈閉塞型，發(fā)病時(shí)間3周以?xún)?nèi)；2)CI患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分≤25分；3)主要病因即最常見(jiàn)的高血壓性動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈粥樣硬化；4)患者本人及家屬配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、血管畸形、腦動(dòng)脈炎、顱內(nèi)靜脈病、靜脈竇及腦部靜脈血栓形成、高血壓腦病等；2)合并其他可能導(dǎo)致WMLs的疾病，如明確的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、偏頭痛、腦積水、炎性脫髓鞘、顱內(nèi)感染、明顯的精神障礙等可能導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的患者；3)合并危重的代謝疾病、加重病情的感染、自身免疫性疾病、腫瘤、腦外傷、中毒、藥物過(guò)量或成癮、營(yíng)養(yǎng)缺乏以及其他嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾??；4)存在可能導(dǎo)致WMLs的遺傳或發(fā)育異常性疾??；5)出血性腦卒中；6)妊娠或哺乳期婦女，以及年齡<18歲的患者。入選患者出院后分別經(jīng)過(guò)30、90 d隨訪，病情恢復(fù)符合腦血管病的演變規(guī)律。所有入選病例均獲得了其本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。研究對(duì)象或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)，而且本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 心電圖及心臟超聲檢查

先通過(guò)心電圖Sokolow-Lyon指數(shù)(SV1+RV5)>38 mm為標(biāo)準(zhǔn)初步篩選左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)[5]，應(yīng)用GE Vivid7 Dimension彩色多普勒超聲顯像儀進(jìn)一步明確判斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦的測(cè)量方法計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，根據(jù)國(guó)內(nèi)人群研究標(biāo)準(zhǔn)以男性LVMI>125，女性LVMI>120作為L(zhǎng)VH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查

應(yīng)用GE Vivid7 Dimension彩色多普勒超聲顯像儀判斷頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)，IMT即管腔與血管內(nèi)膜交界處到血管中膜與外膜交界處的垂直距離。取不同位點(diǎn)IMT值的最大值作為頸動(dòng)脈IMT值，超過(guò)0.9 mm定義為頸動(dòng)脈IMT增厚(increased IMT,IIMT)，彩超檢查提示頸動(dòng)脈斑塊者亦即IIMT。

1.4 顱腦磁共振評(píng)估

入院3 d內(nèi)完成美國(guó)GE 1.5T MR檢查。WMLs的分級(jí)參照Fazekas評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將PWMHs和DWMHs分開(kāi)評(píng)分，讀片依據(jù)FLAIR序列。PWMHs 0分即無(wú)白質(zhì)病變；1分即側(cè)腦室枕角或額角帽狀高信號(hào)或側(cè)腦室邊緣鉛筆樣薄層信號(hào)；2分即室周光滑的暈圈；3分即粗糙較厚的室周病變，邊緣不規(guī)則的高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。DWMHs 0分為無(wú)白質(zhì)病變；1分即深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀(病灶最大直徑<5 mm)或小片狀病灶；2分即廣泛斑片狀白質(zhì)高信號(hào)并早期開(kāi)始融合傾向；3分即病變大面積融合或不規(guī)則融合，病灶最大直徑>10 mm。借助T1/T2/彌散成像(diffusion-weighted imaging,DWI)/常規(guī)自旋回波(spin echo,SE)+GRE序列(即T2*WI)排除梗死灶、軟化灶和CSVD的其他影像學(xué)特征，包括腔隙以及血管周?chē)g隙等信息干擾。二者相加得白質(zhì)高信號(hào)總分,其中1～2分為輕度(mild WMLs)即認(rèn)為無(wú)明顯白質(zhì)病變，3～4分為中度(moderate WMLs)，5～6分為重度(severe WMLs)[6]。評(píng)分完畢，患者可再分為無(wú)明顯腦白質(zhì)病變組(無(wú)明顯WMLs組，F(xiàn)azekas 0～2分)和明顯腦白質(zhì)病變組(明顯WMLs組，F(xiàn)azekas 3～6分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共收集具備完善臨床資料的患者223例，臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、卒中史、高血壓或糖尿病史、LDL-C等，患者均完成心臟彩超和頸動(dòng)脈彩超評(píng)估以及MR檢查。其中男110例(49.3%)、女113例(50.7%)，吸煙史53例(23.8%)，卒中史42例(18.8%)，高血壓病146例(65.5%)，糖尿病57例(25.6%)，LVH 65例(29.1%)，IIMT 175例(57%)，年齡分布33～89(66.91±11.69)歲、中位年齡68.00歲，LDL-C分布1.16～5.72(3.03±0.80)mmol·L-1、中位值2.94 mmol·L-1。糖尿病患者中38例完成發(fā)病期間HbA1C檢查，數(shù)值分布為6.0%～13.1%(8.62±2.21)%、中位值為8.10%；14例完成T3篩查，數(shù)值分布為2.99～5.35(4.12±0.65)pmol·L-1,中位值為4.10 pmol·L-1。223例患者中TIA發(fā)病者107例(48.0%)，急性腦梗死(acute cerebral infarciton，ACI)新發(fā)病者116例(52.0%)；CI患病者(CI組)135例(60.5%)，單純TIA患病者(單純TIA組)88例(39.5%)；未見(jiàn)WMHs者11例(4.9%)，輕度WMLs者86例(39.5%)，中度WMLs者95例(42.6%)，重度WMLs者31例(13.9%)；按Fazekas評(píng)分，無(wú)明顯WMLs組97例，明顯WMLs組126例。

2.2 腦白質(zhì)病變類(lèi)型與卒中事件發(fā)生的關(guān)系

CI組PWMHs、DWMHs評(píng)分分別為1.58(0～3)、1.67(0～3)分，單純TIA組PWMHs、DWMHs評(píng)分分別為1.27(0～3)、0.99(0～3)分；CI組PWMHs、DWMHs評(píng)分均顯著大于TIA組(P=0.004、0.000)。以PWMHs、DWMHs評(píng)分作為自變量，卒中事件是否發(fā)生作為因變量，進(jìn)行成組資料的非條件概率Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PWMHs評(píng)分增高與卒中事件無(wú)顯著相關(guān)(OR=0.830、P=0.510)，DWMHs評(píng)分增高是卒中事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.922、P=0.000)。見(jiàn)表1。

表1 腦白質(zhì)病變類(lèi)型與卒中事件發(fā)生的Logistic回歸分析

2.3 缺血性腦白質(zhì)病變危險(xiǎn)因素單因素分析

明顯WMLs組患者的年齡、高血壓、LVH、IIMT及卒中史構(gòu)成比與無(wú)明顯WMLs組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 明顯WMLs組與無(wú)明顯WMLs組各指標(biāo)比較

2.4 缺血性腦白質(zhì)病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素分析

以年齡、高血壓、LVH、IIMT及卒中史為自變量，以是否存在明顯WMLs為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓以及LVH是明顯缺血性腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 缺血性腦白質(zhì)病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

WMLs是臨床中頻繁遇見(jiàn)的MRI影像特征。與CT相比，MRI在檢測(cè)WMLs方面更為敏感。目前常用的基于MRI的量表包括本研究采用的Fazekas量表外，還包括Wahlund年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變(ARWMC)評(píng)分和膽堿能通路白質(zhì)量表(CHIPS)。ARWMC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)由于詳盡、全面的分區(qū),對(duì)各腦區(qū)WMLs的檢測(cè)及在評(píng)估WMLs與認(rèn)知功能的相關(guān)性方面具有優(yōu)勢(shì)。CHIPS量表因與AD的發(fā)病機(jī)制緊密聯(lián)系,在觀察AD及輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的膽堿能通路方面的白質(zhì)損害更具優(yōu)勢(shì),而且可以更好地評(píng)估MCI患者WMLs與認(rèn)知功能的相關(guān)性。Fazekas量表優(yōu)點(diǎn)是與上述兩種量表協(xié)同性良好,操作簡(jiǎn)單易行，也有助于缺血性卒中防治工作的開(kāi)展[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CI組的PWMHs和DWMHs評(píng)分均高于單純TIA組，這提示2種類(lèi)型的WMLs與卒中發(fā)作有關(guān)，這在之前以社區(qū)人群為研究對(duì)象的Framingham前瞻性研究中已得到證實(shí)[8]。WMLs的主要病理改變是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少以及彌漫性脫髓鞘和軸突損傷，皮層神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的Wallerian變性也參與其中[9]。WMLs的病理基礎(chǔ)也因部位不同而有所差異，PWMHs表現(xiàn)為室管膜細(xì)胞破壞、膠質(zhì)增生，小膠質(zhì)細(xì)胞明顯激活，證明炎性反應(yīng)參與；點(diǎn)狀DWMHs表現(xiàn)為小動(dòng)脈周?chē)g隙擴(kuò)大，伴局部髓鞘減少，融合的DWMH病灶則表現(xiàn)為髓鞘廣泛脫失，軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞的部分喪失，伴不同程度的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，血管密度減少、小血管迂曲，提示血管機(jī)制參與。多數(shù)臨床研究[9]認(rèn)為，缺血相關(guān)性WMLs早期往往見(jiàn)于額葉，之后可向側(cè)腦室周?chē)⒄砣~和半卵圓中心發(fā)展，其他位置如腦橋上中部、中央?yún)^(qū)易受累，該位置的WMHs與頭暈有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的DWMHs與卒中事件顯著相關(guān)，所以從臨床角度證實(shí)了上述病理特點(diǎn)。

以往研究[10]認(rèn)為年齡和高血壓是人群WMLs的最重要的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示，年齡、高血壓和左室肥厚是本地區(qū)缺血性WMLs加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)T3與缺血性WMLs的明確關(guān)系，與以往研究較一致。有研究[11]證實(shí)，WMHs存在于40%～70%50歲左右的健康人群，60～70歲的人群中80%以上有WMHs，到80～90歲則幾乎可達(dá)100%；在老年常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病中，阿爾茨海默病(AD)中存在WMLs者占28.9%～100%，在帕金森病(PD)中存在WMLs者為30%～55%。WMLs嚴(yán)重程度與年齡相關(guān)，原因包括白質(zhì)髓鞘磷脂絕對(duì)濃度隨年齡增加而減少，老年WMLs患者的腦血管密度減低；相應(yīng)區(qū)域的腦白質(zhì)的責(zé)任血管逐漸出現(xiàn)動(dòng)脈硬化、扭曲、拉伸等改變，使白質(zhì)呈持續(xù)低灌注，而且PWMHs處于動(dòng)脈供血區(qū)的邊緣帶，對(duì)低灌注更加敏感[12]。

GRUETER等[13]認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙對(duì)缺血性WMLs發(fā)病極為重要，是小血管缺血的第一步。內(nèi)皮功能障礙可通過(guò)減少血流量和損害血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力而導(dǎo)致組織損害。長(zhǎng)期高血壓引起顱內(nèi)深穿支動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄，腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制受損，血壓波動(dòng)影響血流灌注。穿通支起始處或近端的微動(dòng)脈瘤可導(dǎo)致腔隙性梗死，而彌漫性穿通支病變會(huì)導(dǎo)致多發(fā)性腔隙性梗死和WMLs。同時(shí)高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮破壞、血腦屏障通透性變化及靜脈回流受損，血管源性毒素和腦水腫可損害軸索細(xì)胞，導(dǎo)致腦白質(zhì)髓鞘脫失。慢性腦供血不足(CCCI)是1991年日本第16次腦卒中學(xué)會(huì)首次提出的診斷，與之相關(guān)的概念還有慢性腦低灌注、慢性腦缺血、腦動(dòng)脈硬化癥等。CCCI是一個(gè)慢性的、進(jìn)行性的過(guò)程，是腦灌注不足以滿(mǎn)足正常腦代謝需求，但尚未造成梗死灶的狀態(tài)。正常生理狀態(tài)下成人每100 g腦組織血流量約為50 mL·min-1；當(dāng)腦血流量≤20 mL時(shí)，缺血所致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)開(kāi)始被激活，出現(xiàn)不可逆性腦梗死。每100 g腦組織血流量在50～20 mL·min-1范圍內(nèi)，一般不出現(xiàn)梗死，但可出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，為低灌注狀態(tài)。LVH常由高血壓病所致，同時(shí)又在心血管病的發(fā)病及死亡中發(fā)揮重要作用。LVH導(dǎo)致的腦血流動(dòng)力學(xué)改變使腦白質(zhì)細(xì)胞低灌注,造成慢性腦白質(zhì)缺血、缺氧，最終發(fā)生脫髓鞘改變[10]。

本研究未證明超聲診斷的IIMT是缺血性WMLs加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與WMLs有更為直接的關(guān)系，Willis動(dòng)脈環(huán)對(duì)顱內(nèi)的血流代償作用，從而部分緩解了頸動(dòng)脈狹窄對(duì)腦白質(zhì)供血的影響。CHUANG等[14]的研究顯示，Willis環(huán)異?？蓪?dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化患者出現(xiàn)白質(zhì)疏松，而頸動(dòng)脈支架置入術(shù)可使患者WMLs程度也隨之減輕。所以如果結(jié)合顱內(nèi)動(dòng)脈MRA進(jìn)行評(píng)估，可能會(huì)得到更為直接的提示，而且還應(yīng)涵蓋對(duì)血管彈性和順應(yīng)性的評(píng)估。此外SABA等[15]對(duì)90例60歲以上的患者應(yīng)用多排CT掃描顯示，頸動(dòng)脈壁厚度(CAWT)與LA之間預(yù)后相關(guān)性。以0.9 mm為閾值，CAWT增厚與LA之間存在顯著相關(guān)性。任何研究都可能存在測(cè)量偏倚，所以研究結(jié)論可能也與篩查工具或診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

上述研究因素中，性別、吸煙、卒中史、糖尿病和高血脂已被證實(shí)是心腦血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，但在本研究中上述因素與缺血性WMLs的直接關(guān)系未得到證實(shí)。但是既往研究[16]認(rèn)為糖尿病患者WMLs進(jìn)展速度往往較快，病程較長(zhǎng)的糖尿病患者WMLs也較明顯；而且HbA1C提示近2～3個(gè)月糖代謝水平，所以難以有效反映腦白質(zhì)在高血糖環(huán)境中的累積暴露時(shí)間，同時(shí)此研究也無(wú)法排除患者近期應(yīng)用降糖藥物對(duì)糖化血紅蛋白的影響。所以盡管本研究在設(shè)計(jì)時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)WMLs的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了初步篩選，但作為病例對(duì)照研究，難免存在不可控因素。因此期待更確切的量化標(biāo)準(zhǔn)，在隊(duì)列研究中進(jìn)一步探討各種危險(xiǎn)因素與缺血性WMLs的關(guān)系。