張文博，閻磊，解淑艷，宋佳麗，季潤青，胡爽，李希，嚴小芳，鄭昕，邵鳳民，李靜

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，大氣顆粒物（主要包含PM2.5、PM10）污染每年導致全球400 余萬人死亡[1]。大氣污染長期或短期暴露均可顯著引起死亡及急性心肌梗死、心律失常和心力衰竭等疾病的發(fā)生[2-4]。大量研究表明，PM2.5對心腦血管疾病的影響存在滯后效應和累積效應[5-6]。

雖然關于PM2.5對心腦血管疾病短期暴露健康效應的研究較多，但基于我國PM2.5監(jiān)測數(shù)據(jù)和我國人群的相關研究證據(jù)仍不充分。我國在全國范圍內(nèi)系統(tǒng)監(jiān)測PM2.5污染情況始于2013 年[7]，因此使用我國監(jiān)測數(shù)據(jù)開展的研究時間較晚，多數(shù)短期暴露的有力證據(jù)源于國外研究，有關我國PM2.5短期暴露的滯后效應和累積效應的結(jié)論尚不明確；歐美國家的PM2.5污染情況與我國差距明顯[8]，PM2.5在更高濃度時的短期健康效應同樣不明確。因此有必要基于我國PM2.5監(jiān)測數(shù)據(jù)和我國人群，探索PM2.5短期暴露的滯后效應和累積效應對心腦血管疾病住院風險的影響。

本研究基于河南省人民醫(yī)院的住院病例數(shù)據(jù)，探索PM2.5短期暴露的滯后效應和累積效應對心腦血管疾病住院風險的影響，旨在為改善防護工作、減輕大氣污染對健康的危害提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象資料

患者資料來源于河南省人民醫(yī)院2015 年1 月1 日至2018 年6 月26 日期間的全部病案首頁資料，包括性別、年齡、入院及出院日期、入院及出院主要診斷等。病例的診斷結(jié)果采用《GB/T14396-2016疾病分類與代碼》[9]要求的編碼形式。參照既往研究已證實的與顆粒物污染相關的疾病[10]，研究人員利用編碼從病案首頁數(shù)據(jù)庫中提取“出院主要診斷”為下列6 類事件的患者：冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭、心律不齊、短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中。在上述時間段內(nèi)多次就診者，本研究僅納入首次就診信息。

由于大氣污染物資料[PM2.5、PM10、二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）、臭氧（O3）每日平均濃度值]和氣象資料（每日平均氣溫、每日平均相對濕度）均為鄭州市資料，因此按照住址信息將患者限定為鄭州市居民。同時結(jié)合上述兩項資料的時間覆蓋范圍、排除關鍵變量缺失（患者編號、住址信息、住院時間、入院診斷等）等情況后，確定最終的研究人群。

1.2 大氣污染物資料

同期鄭州市大氣污染物監(jiān)測資料來源于“全國城市空氣質(zhì)量實時發(fā)布平臺”的歷史數(shù)據(jù)。資料內(nèi)容包括PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO“城市每日24小時平均濃度值”和O3“城市日最大8 小時濃度平均值”。

1.3 氣象資料

同期氣象資料來源于“中國氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)”。本研究中納入的鄭州市“逐日地面氣象觀測資料”包含日平均氣溫和日平均相對濕度。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究對鄭州市2015 年1 月1 日至2018 年6月26 日的大氣污染、氣候狀況采用均值、標準差、四分位數(shù)、極值的形式描述，均值為該時間段內(nèi)所有日均值的算術均數(shù)。污染物間相關性分析采用Spearman 秩相關的分析方法。

本研究采用雙向匹配的病例交叉設計，在控制氣象因素（溫度、相對濕度）后評價PM2.5短期暴露對于心腦血管疾病住院風險的影響[11-12]。在選擇對照時采取時間分層的方式，在結(jié)局事件發(fā)生的時間點前后，間隔相同時間（3 周），確定對照發(fā)生的時間點，即病例和對照發(fā)生的時間點處于“同一個星期幾”，此種方法可以有效避免PM2.5分布的“星期效應”[13]。同時，同一組病例和對照的滯后期保持一致，例如，當病例的滯后期為3 天時，前后兩個對照的滯后期同為3 天。雙向匹配的病例交叉設計可有效避免大氣污染物時間趨勢帶來的偏倚[12]。

本研究先得出采用不同滯后期（0～15 天）的健康效應（OR 值），再對滯后期內(nèi)每一天的滯后效應進行累積，獲得該時間段內(nèi)的累積效應。lag0 的PM2.5的平均暴露濃度為當日濃度，lag1 的PM2.5暴露濃度為發(fā)生事件當日前1 天的PM2.5日均值，其余滯后期的暴露濃度依次類推[14]。具體模型如下：

Logit (Pt)=βPMlagt+Tt+RHt+α

模型說明：Pt，發(fā)生污染后第t 天污染物滯后效應導致的心腦血管疾病住院風險；β，回歸系數(shù)；PMlagt延遲第t 天的污染物濃度；T，日均氣溫；RH，日平均相對濕度；α，殘差。第0 到第t 天的累積效應表示為β0+β1+……βt，累積效應的OR 值為eβ0+β1+……βt[15]。運用上述模型建立“單污染物模型”（污染物變量部分只納入PM2.5）和“多污染物模型”（污染物變量部分納入PM2.5、PM10、SO2、NO2、CO、O3），多污染物模型旨在調(diào)整其他污染物后，分析PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險的影響是否改變。

基于SAS 9.4 軟件進行上述統(tǒng)計分析，得出PM2.5濃度每升高10 μg/m3時，心腦血管疾病住院風險的改變。P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究人群基本特征（表1）：2015 年1 月1 日至2018 年6 月26 日期間，河南省人民醫(yī)院可納入研究的心腦血管病住院患者5 194 例；男性比例高于女性（57.4% vs 42.6%）；患者平均年齡為（48.5±22.8）歲，56～75 歲的患者占50.4%（2 618 例）。出院主要診斷為冠心病的患者數(shù)量最多，3 646 例（70.2%）；其次為短暫性腦缺血發(fā)作患者，628 例（12.1%），急性心肌梗死、心律不齊、腦卒中和心力衰竭的患者分別有258 例（5.0%）、243 例（4.7%）、211 例（4.1%）和208 例（4.0%）。

表1 研究人群基本特征[例(%)]

2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物及氣象因素的基本特征（表2）：2015 年1 月1 日至2018 年6月26 日，鄭州市PM2.5日均濃度平均值為80.8 μg/m3，PM10日均濃度平均值為145.5 μg/m3，臭氧日均濃度平均值為101.6 μg/m3，其他主要大氣污染物及溫度、濕度的同期基本情況見表2。

表2 2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物及氣象因素基本特征 (μg/m3)

主要大氣污染物間Spearman 相關分析（表3）：分析顯示，鄭州市6 種主要污染物之間，除O3外，其余均互呈正相關關系（P 均＜0.05)。各污染物濃度間相關性較高。

表3 2015～2018 年鄭州市主要大氣污染物間的Spearman 相關分析

單污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險影響的滯后效應（圖1A）：在單污染物模型中，滯后2～5 天（lag2～lag5）及滯后8～13 天（lag8～lag13）的滯后效應對心腦血管住院風險有顯著影響。在lag2～lag5 中，PM2.5日均濃度每升高10 μg/m3，其對應的OR 值分別為1.009（95%CI：1.001～1.018）、1.012（95%CI：1.003～1.022）、1.012（95%CI：1.002～1.023）、1.014（95%CI：1.002～1.026）；在lag8～lag13 中，PM2.5日均濃度每升高10 μg/m3，其對應的OR 值分別為1.020（95%CI：1.007～1.034）、1.029（95%CI：1.015～1.043）、1.036（95%CI：1.021～1.051）、1.036（95%CI：1.021～1.051）、1.038（95%CI：1.022～1.053）、1.021（95%CI：1.005～1.038）。當滯后期為12 天時，OR 值達到最大，為 1.038。

多污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險影響的滯后效應（圖1B）：在多污染物模型中，調(diào)整PM10、SO2、NO2、CO、O3等污染物濃度后，PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險的影響不再顯著。

單污染物模型中PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險影響的累積效應（圖2）：在單污染物模型滯后效應顯著的兩段滯后期內(nèi)，累積效應整體均呈上升趨勢（Ptrend＜0.05）。滯后8～13 天時，PM2.5短期暴露的累積效應達到最大，累積β 值為0.177，PM2.5濃 度 每 升 高10 μg/m3，累 積OR 值 為1.194（95%CI：1.176～1.212）。

敏感性分析：本研究共納入6 類心腦血管疾病作為復合終點，其中出院主要診斷為冠心病的患者數(shù)量最多，且人數(shù)超過70%，因此針對冠心病患者進行敏感性分析，觀察PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風險的滯后效應和累積效應是否穩(wěn)健。分析結(jié)果顯示，在單污染物模型中，滯后9～13 天時，PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風險的滯后效應顯著，且滯后12 天時OR 值最大。滯后9～13天 的OR 值 分 別 為1.033（95%CI：1.006～1.040）、1.030（95%CI：1.013～1.048）、1.033（95%CI：1.015～1.050）、1.036（95%CI：1.017～1.053）、1.021（95%CI：1.002～1.041）。在多污染模型中，滯后效應不顯著。單污染物模型在9～13 天的滯后期內(nèi)，PM2.5短期暴露對冠心病患者住院風險的累積β 值為0.140，累積OR 值為1.151（95%CI：1.140～1.161）。以冠心病為終點事件的分析結(jié)果與6 類疾病復合終點的分析結(jié)果接近。

圖1 單污染物（1A）和多污染物（1B）模型中PM2.5 濃度每升高10 μg/m3 對心腦血管疾病住院風險影響的滯后效應

圖2 單污染物模型中PM2.5 短期暴露對心腦血管疾病住院風險影響的累積效應

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PM2.5短期暴露對心腦血管疾病住院風險的影響存在滯后效應和累積效應，且主要見于PM2.5濃度升高之后兩周內(nèi)。PM2.5短期暴露滯后2～5 天及8～13 天時顯著增加心腦血管疾病的住院風險，滯后12 天時風險最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，相應風險約增加4%。與之相似，在8～13 天的滯后期內(nèi)，PM2.5短期暴露的累積效應達到最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，相應的風險增加近20%。

本研究觀察到，PM2.5短期暴露增加心腦血管疾病住院風險的最大滯后效應和最大累積效應發(fā)生時間均晚于既往文獻報道，且累積效應對心腦血管疾病住院風險的增加作用明顯大于既往文獻報道。Pope 等[16]關于顆粒物污染短期暴露與缺血性心臟病發(fā)生風險的研究表明，滯后0、1 天時，PM2.5短期暴露對急性冠狀動脈事件影響的滯后效應均比較顯著，且滯后0 天即發(fā)病當天的滯后效應最大，PM2.5每升高10 μg/m3，急性冠狀動脈事件的發(fā)生風險增加5%。Belleudi 等[17]關于顆粒物污染與心血管疾病急診入院的研究表明，滯后0～6 天時，PM2.5暴露對心力衰竭住院影響的滯后效應均顯著，且入院當天滯后效應最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，心力衰竭急診入院率增加2%。Xu 等[6]針對大氣顆粒物污染對心血管急診入院影響的結(jié)果表明，PM2.5暴露滯后0～5 天時的累積效應最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，心血管疾病急診入院率增加＜1%。Yu等[18]針對5 545例心肌梗死患者開展的研究表明，PM2.5暴露滯后0～1 天時的累積效應最大，PM2.5平均濃度每升高10 μg/m3，心肌梗死入院率增加1%。

本研究與既往研究存在差異，考慮與連續(xù)或相近重污染天氣疊加有關。本研究觀察期間，PM2.5濃度超過100 μg/m3的天數(shù)超過1/4，意味著重污染天氣連續(xù)或短期內(nèi)疊加現(xiàn)象十分明顯，使得累積效應可能實際上反映了多次暴露的疊加累計效應。此外，我國心腦血管疾病患者從發(fā)病到住院存在明顯延遲[19]，可能會使我們觀察到的滯后效應和累積效應達峰時間較真實的PM2.5暴露對發(fā)病效應的達峰時間更滯后。一方面，患者對心腦血管疾病癥狀不了解，就診不及時情況較普遍。另一方面，河南省人民醫(yī)院作為大型三級甲等醫(yī)院，住院床位使用率很高，部分患者發(fā)病后可能因病房無床而無法及時住院，先在急診留觀等待一段時間。

單污染物模型中，部分滯后期內(nèi)PM2.5短期暴露的滯后效應顯著，但多污染物模型中則均不顯著。這一結(jié)果表明，PM2.5短期暴露與其他污染物對心腦血管疾病住院風險的影響不具有獨立作用。由于污染物濃度間相關性較大，因此多污染模型得到的并不顯著的滯后效應無法真實反映PM2.5短期暴露對住院風險的獨立影響。

本研究存在以下局限性。首先，我們沒有收集患者每日的室外暴露時間，當患者位于室內(nèi)時，PM2.5的暴露水平將大大降低，這導致高估大氣PM2.5的暴露濃度[20]；其次，雖然采用經(jīng)典的病例交叉對照的統(tǒng)計學方法可以平衡部分患者自身因素造成的偏倚，但仍存在部分特征在病例滯后期和對照滯后期內(nèi)無法完全匹配，例如個體的精神、情緒狀態(tài)等因素；第三，我們未能納入鄭州市全部住院數(shù)據(jù)。然而河南省人民醫(yī)院規(guī)模很大，其就診量在鄭州市多家三甲綜合醫(yī)院中靠前[21]，是鄭州市居民重癥住院的首選醫(yī)院之一。最后，部分發(fā)病患者可能于住院前就已死亡，這將導致估算的整體OR 值偏低。

綜上所述，PM2.5短期暴露會增加心腦血管疾病的住院風險，且這種風險存在滯后效應和累積效應。本研究為心腦血管疾病患者在重污染天氣時的健康防護提供了科學依據(jù)和啟示，建議心腦血管疾病較高風險者在重污染天氣出現(xiàn)兩周以內(nèi)，應盡量減少戶外活動，在戶外活動時應采取佩戴口罩等明確有效的防護措施。