高然、花秀猛、宋江平、王金輝、明超綜述，趙光強審校

根據(jù)流行病學研究，預計從2007 年到2030 年，全球癌癥負擔將增加一倍[1]。近30 年來，癌癥死亡率大幅下降[2-4]。隨著患者生存時間延長，化療導致的器官損害尤其心臟毒性損傷儼然成為影響癌癥患者遠期預后的重要因素之一[5]。抗癌治療導致的心臟損傷具有特異性且程度不同，包括血管痙攣、高血壓、心肌缺血及心律失常（例如QTc 間期延長）[5]。用于監(jiān)測心臟毒性的方法較多，包括血液檢查、超聲心動圖、心臟磁共振成像以及心內(nèi)膜心肌活檢[5-6]。現(xiàn)行血液檢查多以心肌損傷共同指標判斷心臟毒性，特異度不高；超聲心動圖評估具有滯后性；磁共振成像價格高昂且應用范圍局限；心內(nèi)膜心肌活檢存在假陰性可能，且風險較大。為了尋找可早期、特異識別化療心臟毒性的可靠診斷方法，人們開始致力于研究以血液檢查為基礎的生物標志物。

1 化療導致的心臟毒性

20 世紀70 年代，蒽環(huán)類化療藥相關(guān)的有癥狀心力衰竭首次被描述[7]。此后，人們發(fā)現(xiàn)包括DNA合成抑制劑及烷化劑、抗微管劑和蛋白酶抑制劑等都具有心臟毒性[8]。引起心臟毒性的最常見的化療藥物是蒽環(huán)類藥物，其導致的心臟毒性常表現(xiàn)為左心室功能不全和心律失常[9]，一些其他化療藥物還可導致冠狀動脈痙攣、缺血性心肌病、心律失常等[10]。2016 年歐洲心臟病學會發(fā)布的癌癥治療心血管毒性立場文件，將抗癌相關(guān)心臟損傷定義為化療前后左心室射血分數(shù)（LVEF）下降超過10%至低于正常值[10]?；煂е滦呐K毒性的機制眾說紛紜，如氧化應激、拓撲異構(gòu)酶2β 的抑制、細胞自噬、心肌質(zhì)量丟失[5,11]。目前較為公認的是氧化應激和拓撲異構(gòu)酶2β 的抑制引起DNA 損傷及雙鏈斷裂，最終導致心肌細胞凋亡[11]。

2 化療導致心臟毒性的生物學標志物

近年來人們開始以血液檢查為基礎，探索癌癥治療相關(guān)心臟毒性的生物學標志物。我們結(jié)合文獻報道，將常見的化療相關(guān)心臟損傷的生物標志物總結(jié)如表1。

表1 常見化療相關(guān)心臟損傷的候選生物標志物

2.1 肌鈣蛋白

肌鈣蛋白是心肌細胞的調(diào)節(jié)蛋白，心肌損傷時釋放入血，是檢測任何原因?qū)е滦呐K壞死的金標準[5,12-14]。研究表明，肌鈣蛋白檢測心臟毒性時效性遠勝以超聲心動圖檢測LVEF 下降的情況[15-16]。在接受高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者中，心肌肌鈣蛋白（cTn）I 一過性升高可預測LVEF 的下降及其程度[15]。肌鈣蛋白持續(xù)升高1 個月的患者較一過性升高者更易發(fā)生心臟不良事件，而未升高者3 年隨訪發(fā)生心臟不良事件的概率僅為1%[16]。高敏肌鈣蛋白與普通肌鈣蛋白相比，可以更早發(fā)現(xiàn)心臟損傷，研究發(fā)現(xiàn)心臟毒性發(fā)生的風險與蒽環(huán)類藥物化療后高敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）絕對值改變相關(guān)[17]。然而，肌鈣蛋白對心臟毒性診斷特異性不高，尤其當患者有潛在或已知心臟疾病的情況下無法特異性識別心臟毒性，其在非蒽環(huán)類藥物化療中的作用亦未證實。

2.2 利鈉肽（NP）

NP 升高與高鈉血癥、循環(huán)中容量或壓力負荷過高相關(guān)，可用于成人及兒童癌癥患者化療引起的左心室功能障礙的監(jiān)測[18]。NP 主要包括心房利鈉肽（ANP）、B 型利鈉肽（BNP）、C 型利鈉肽（CNP）和尿舒張肽。其中，BNP 和N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）常被用于心臟毒性的檢測[8，19]。一些時效性研究表明，BNP 水平可在化療開始即出現(xiàn)升高，并在3～7 d 達峰值，2 周內(nèi)回到基線水平[8]。NT-proBNP 可在化療開始24 h 內(nèi)即出現(xiàn)升高，但這一時間窗存在爭議，Broeyer 等[20]在33 例接受阿霉素化療的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 在每次化療開始24 h 內(nèi)升高，并于下次化療開始前回到基線水平。Ekstein 等[21]在23 例應用蒽環(huán)類藥物化療的兒童患者中發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 僅在首次應用阿霉素化療時顯著升高，后續(xù)化療不會再次升高。然而，NP作為心臟毒性生物標志物也具有一定的局限性，在臨床前心力衰竭或已存在臨床心力衰竭的患者的抗癌治療過程中，NP 無法有效分辨化療導致心臟損傷和原有心臟疾病加重。

2.3 C 反應蛋白（CRP）

近年來人們發(fā)現(xiàn)，CRP 是反映心血管疾病強有力的預示因子與危險因子[22]。研究發(fā)現(xiàn)，CRP 可用于監(jiān)測心臟毒性，Ky 等[17]通過對78 例乳腺癌患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)包括CRP 在內(nèi)的幾種生物學標志物均在化療后第二次隨訪時升高（P＜0.05）。高敏C 反應蛋白（hs-CRP）靈敏度更高，hs-CRP 水平升高也與LVEF 下降以及心臟舒張功能障礙有關(guān)[8]，但其在心臟毒性預測方面的作用仍存在爭議[18]。盡管CRP 可作為生物標志物之一預測心臟毒性，但其更常用于評估急性炎癥，診斷心臟毒性的特異性較差。

2.4 髓過氧化物酶（MPO）

MPO 由中性粒細胞產(chǎn)生，可以導致氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，進而促進冠狀動脈粥樣硬化[18]。研究者通過監(jiān)測化療患者化療前后MPO、cTnI、CRP、NT-proBNP、生長分化因子15、胎盤生長因子、可溶性FMS 樣酪氨酸激酶受體-1、半乳凝集素-3 水平，發(fā)現(xiàn)MPO 升高與化療后心臟毒性風險存在相關(guān)性，但其應用于臨床仍需進一步驗證[8, 17]。

2.5 心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）

H-FABP 是一種在心肌細胞質(zhì)中含量豐富的小分子可溶性蛋白質(zhì)，可將脂肪酸從細胞膜轉(zhuǎn)運到線粒體，參與脂肪酸代謝，為心肌收縮提供能量。有研究納入了40 例接受6 周期化療的非霍奇金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)第一周期化療后24 h 即可出現(xiàn)H-FABP升高，研究者認為H-FABP 可用于預測阿霉素誘發(fā)的心臟毒性[23]。H-FABP 監(jiān)測心臟毒性的臨床應用價值仍需要更多研究的證實。

2.6 糖原磷酸化酶同工酶（GPBB）

糖原磷酸化酶是糖原代謝的關(guān)鍵酶，可為心肌收縮提供能量，分為三種亞型，其中GPBB 在心肌細胞中占主導地位[24]。Horacek 等[25]對接受蒽環(huán)類藥物化療的24 例白血病患者進行血液監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在首次化療后GPBB 升高（超過7.3 μg/L）陽性率達29.2%，末次化療結(jié)束時陽性率20.8%，化療結(jié)束后6 個月則為33%，研究者還將GPBB 與H-FABP、cTnT 等進行比較后發(fā)現(xiàn)，GPBB 對于心臟毒性檢測的敏感度更優(yōu)。

2.7 基于組學技術(shù)的新型生物標志物

2.7.1 基于轉(zhuǎn)錄組學的心臟毒性生物學標志物

基于轉(zhuǎn)錄組學在心臟毒性方面的研究近年取得了一些新的進展。Stuhlmiller 等[26]通過三種蛋白激酶抑制劑建立了小鼠心臟毒性的動物模型，進行RNA 測序轉(zhuǎn)錄組學分析及質(zhì)譜分析后發(fā)現(xiàn)，埃羅替尼之所以不引起心臟毒性是因其上調(diào)了心肌保護性信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄3 通路活化因子。

非編碼RNA 在基因表達調(diào)控及維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)上起著不可或缺的作用。近年來也有學者認為，微小RNA（miR）可用于預測化療相關(guān)心臟毒性。有研究顯示，接受蒽環(huán)類藥物治療的大鼠心肌組織及血漿中miR-34a-5p 水平發(fā)生改變， miR-34a-5p 靶向調(diào)控Sirt1 促進心肌細胞凋亡，激活miR-34a-5p/Sirt1/p66shc 通路會促進阿霉素誘導的心臟毒性[27]。Yin 等[28]發(fā)現(xiàn)，miR-320a 可以通過血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）信號通路介導化療相關(guān)心臟毒性。miR-532-3p 通過激活細胞凋亡受體干擾線粒體分裂從而介導蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性[29]。此外，近年來通過長鏈非編碼RNA（lncRNA）預測心臟損傷成為一個新的熱點，許多l(xiāng)ncRNA 在心臟中可作為miR 分子海綿并調(diào)控缺血-再灌注損傷，有些lncRNA 也可以作為表觀遺傳調(diào)控因子[30]。研究發(fā)現(xiàn)，化療可能導致lncRNA 的豐度及分布發(fā)生改變，將lncRNA 作為心臟毒性生物標志物的研究目前仍處于探索階段。

2.7.2 基于蛋白質(zhì)組學的心臟毒性生物標志物

隨著液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）的迅速發(fā)展，基于蛋白質(zhì)組學進行的心臟毒性生物標志物的研究也進入了人們的視線。Beer 等[31]收集3 例阿霉素、曲妥珠單抗化療后出現(xiàn)心臟損傷的患者及4 例匹配患者的血液進行LC-MS 分析，發(fā)現(xiàn)接受阿霉素及曲妥珠單抗化療的患者化療前免疫球蛋白E 水平與化療心臟損傷發(fā)生風險呈負相關(guān)。

2.7.3 基于代謝組學的心臟毒性生物標志物

代謝組學可通過定性、定量研究化療過程中代謝物的變化，篩選和鑒別新型心臟毒性生物標志物。Finkelman 等[32]納入170 例蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者，以超聲心動圖評估LVEF，其中32 例出現(xiàn)心臟毒性表現(xiàn)，研究者監(jiān)測血液精氨酸-一氧化氮循環(huán)中代謝物的變化發(fā)現(xiàn)，化療后2 個月不對稱二甲基精氨酸及單甲基精氨酸的風險比分別為3.33（95%CI：1.12～9.96）和2.70（95%CI：1.35～5.41）。Li等[33]建立化療心臟毒性大鼠模型，根據(jù)質(zhì)譜分析得到9 個潛在差異代謝物，結(jié)合肝毒性和腎毒性的代謝組學結(jié)果進行驗證和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)L-肉堿、19-羥脫氧皮質(zhì)甾酮、溶血磷脂酰膽堿（14:0）、溶血磷脂酰膽堿（20:2）的特異度最強。

3 總結(jié)

尋找化療相關(guān)心臟損傷的早期診斷和篩選方法是改善患者生存率的有效途徑之一。在過去十幾年里，隨著新的研究方法不斷出現(xiàn)，人們在化療相關(guān)心臟損傷的生物標志物方面的研究取得了不錯的成果。生物標志物作為一種極有前景的早期、實時診斷工具，將逐步規(guī)范地應用于臨床。這一目標的達成有賴于未來更多更大的前瞻性、多中心的研究結(jié)果支持。