劉占峰，宋少卿，任 耘

(1.天津市河?xùn)|區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津300012； 2.天津市河?xùn)|區(qū)常州道街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300250； 3.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052 )

2007—2008年中國(guó)糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)20歲以上的人群中糖尿病的患病率為9.7%[1]。而2010年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率高達(dá)11.6%[2]。到2013年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[3]。2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá)1.14 億，位居世界第一，占全球成人DM患者總數(shù)的1/4以上[4]，隨著DM人群增加，胰島素的用量也隨之增加，預(yù)測(cè)2017年國(guó)內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)胰島素市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)200億元[5]。一項(xiàng)隨訪4年的結(jié)果顯示，2型糖尿病(T2 DM)患者接受胰島素治療后，良好的血糖控制可以減少主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[6]。由于胰島素屬于生物制劑，其在胃酸和消化酶的存在下不穩(wěn)定，因此需要注射給藥而不能口服。故用針/注射器注射仍是胰島素臨床應(yīng)用的主要給藥方式。然而，注射會(huì)給患者帶來(lái)一定的恐懼和疼痛等不適感，無(wú)針注射器可以有效地避免這一現(xiàn)象，提高DM患者應(yīng)用胰島素治療的依從性[7]。無(wú)針注射器的上市給注射胰島素的患者帶來(lái)了福音，但其能否確實(shí)解決對(duì)患者造成的注射傷害？本文通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外使用無(wú)針注射器和胰島素筆治療糖尿病的自身對(duì)照研究，采用Meta分析方法評(píng)價(jià)應(yīng)用無(wú)針注射器注射胰島素的安全性，為臨床決策提供一定的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索無(wú)針注射器與胰島素筆給藥的全部文獻(xiàn)，語(yǔ)種包含中文和英文。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：Pub Med、Web of Science，Embase和The Cochrane Library電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限自建庫(kù)年至2018年10月。中文檢索詞有：胰島素、噴射式注射器、無(wú)針注射器，英文檢索詞有：insulin，jet injectors，needleless injector。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：自身對(duì)照研究；②干預(yù)措施：所用藥物為胰島素(類(lèi)型不限)，注射方法為無(wú)針注射器和胰島素筆注射后的自身對(duì)比研究；③納入患者均被確診為糖尿病(類(lèi)型不限)；④納入的患者特征在給藥前兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；⑤結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究包括疼痛、紅腫硬結(jié)、出血瘀斑及藥物殘留四項(xiàng)指標(biāo)。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)與以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)相符合則排除本研究：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；②非自身對(duì)照研究的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)不合理的文獻(xiàn)；⑤無(wú)法獲得原文數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；⑥由于有與試驗(yàn)無(wú)關(guān)的混合因素，而不能進(jìn)行比較的文獻(xiàn)。

1.3資料提取 依據(jù)所確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者分別獨(dú)立地整理所選用的文獻(xiàn)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，然后進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇到分歧，請(qǐng)求第三方協(xié)助解決。根據(jù)試驗(yàn)方案制定資料提取表格，提取所采用研究的信息，包括基本參數(shù)、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，主要有第一作者、發(fā)表日期、樣本量、年齡、所用胰島素種類(lèi)及干預(yù)措施，安全性指標(biāo)：疼痛、紅腫硬結(jié)、出血瘀斑和藥物殘留。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和處理。應(yīng)用I2評(píng)估異質(zhì)性的大小，I2<50%則不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，此時(shí)選擇固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)EM)進(jìn)行分析；若I2≥ 50%，說(shuō)明各項(xiàng)結(jié)果之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model，REM)進(jìn)行分析。本研究為自身對(duì)照安全性評(píng)估，故采用二分類(lèi)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%的可信區(qū)間(95%CI)。并且計(jì)算出總效應(yīng)測(cè)定結(jié)果，校驗(yàn)水準(zhǔn)采用α= 0.05，P<0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果 一共檢索到273篇文獻(xiàn)，其中177篇中文文獻(xiàn)，96篇英文文獻(xiàn)；經(jīng)過(guò)查重獲得文獻(xiàn)184篇，閱讀題目和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，得到文獻(xiàn)22篇，進(jìn)一步瀏覽全文后，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終選取2篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，均為自身對(duì)照研究，且全部為中文文獻(xiàn)。篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的特征 本研究對(duì)所采納的2篇自身對(duì)照研究文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1疼痛 2個(gè)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 0%)，選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，無(wú)針注射器注射胰島素后疼痛發(fā)生率小于胰島素筆，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 0.10，95%CI( 0.06，0.19)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 無(wú)針注射器與胰島素筆注射胰島素后疼痛發(fā)生率森林圖

2.3.2出血/瘀斑 2個(gè)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 0%)，選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，無(wú)針注射器注射胰島素發(fā)生出血/瘀斑與胰島素筆相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 1.25，95%CI(0.58，2.71)，P=0.57]，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 無(wú)針注射器與胰島素筆注射胰島素后出血/瘀斑發(fā)生率森林圖

2.3.3紅腫硬結(jié) 2個(gè)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 0%)，選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，用無(wú)針注射器注射胰島素后發(fā)生紅腫硬結(jié)事件遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于胰島素筆，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 55.99，95%CI(11.18，280.42)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 無(wú)針注射器與胰島素筆注射胰島素后紅腫硬結(jié)發(fā)生率森林圖

2.3.4藥物殘留 2個(gè)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2= 0%)，選用FEM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Meta分析結(jié)果顯示，用無(wú)針注射器注射胰島素藥物殘留遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于胰島素筆，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 0.27，95%CI(0.18，0.40)，P<0.000 01]，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 無(wú)針注射器與胰島素筆注射胰島素后藥物殘留森林圖

3 討論

1型糖尿病(T1 DM)患者因自身胰島素分泌絕對(duì)缺乏，完全或部分需要外源性胰島素替代以維持體內(nèi)糖代謝平衡和生存[10]。T2 DM患者雖不需要胰島素來(lái)維持生命，但當(dāng)口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時(shí)以及初發(fā)T2 DM需要迅速解除糖毒性時(shí)，仍需使用胰島素來(lái)控制高血糖。有研究顯示，胰島素強(qiáng)化治療可解除T2 DM患者的高糖毒性對(duì)胰島細(xì)胞的損傷，修復(fù)β細(xì)胞功能，維持血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，減少各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[11]。因此胰島素在DM治療中仍具有無(wú)可替代的作用和地位。臨床上通常采用皮下注射胰島素的方式給藥。而對(duì)于很多需要胰島素治療的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，每天多次注射胰島素給其工作和生活帶來(lái)較大的痛苦和不便，且長(zhǎng)期注射胰島素會(huì)出現(xiàn)因針頭或注射部分、注射技巧等因素導(dǎo)致的皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。為減輕臨床上多次注射胰島素、反復(fù)針刺給患者帶來(lái)的痛苦，近年來(lái)我國(guó)開(kāi)始研制和在臨床上推廣無(wú)針注射器[12]。無(wú)針注射器主要采用透皮彌散給藥技術(shù)，不借助針頭，藥液從小孔徑高速?lài)姵龅竭_(dá)皮下組織，進(jìn)而吸收入血[13]。其有助于促進(jìn)胰島素的吸收，達(dá)到更好的降糖效果，且避免患者對(duì)針頭的恐懼，可有效減輕疼痛，減少局部癥狀和不良反應(yīng)的發(fā)生，提高治療的依從性和滿(mǎn)意度[14-16]。

本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)針注射器與胰島素筆注射胰島素的安全性進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，使用無(wú)針注射器注射胰島素后疼痛發(fā)生率、發(fā)生紅腫硬結(jié)事件、藥物殘留率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于胰島素筆，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.000 01)，僅出血/瘀斑發(fā)生率與胰島素筆組相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。有研究[17]認(rèn)為無(wú)針注射的疼痛感與注射劑量有關(guān)，推薦在胰島素注射為 4 U時(shí)使用無(wú)針注射器，胰島素注射劑量大于 20 U時(shí)使用有針注射器。本研究所納入的2項(xiàng)研究均為自身對(duì)照研究，且全部為中文文獻(xiàn)，在一定程度上影響了其證據(jù)的質(zhì)量。但由于兩篇文獻(xiàn)均采用的是自身對(duì)照研究，減少了不同個(gè)體間的差異，對(duì)注射產(chǎn)生的疼痛、出現(xiàn)紅腫硬結(jié)及出血/瘀斑等具有一定的可比性。在一定程度上更能體現(xiàn)不同注射器之間的差異。由于本研究最終納入Meta分析的文獻(xiàn)篇數(shù)較少，雖然兩篇文獻(xiàn)具有非常高的同質(zhì)性，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在著一定的偏倚和局限性，首先，全部為中文文獻(xiàn)，存在一定種族偏倚；其次，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究觀察時(shí)間較短，一篇為3 h[8]，一篇為3 d[9]，故存在觀察時(shí)間上的偏倚；第三，樣本量總體偏少，研究對(duì)象共64例，注射次數(shù)共1 858次，因此尚需大樣本的研究進(jìn)行證據(jù)的支持。雖然本研究對(duì)臨床工作有一定的指導(dǎo)意義，但還有待更多的高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究對(duì)其遠(yuǎn)期安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述，無(wú)針注射是一種值得推廣的注射胰島素的新型注射方法，無(wú)針注射器注入的藥液吸收較快，并且不需要針頭，可消除針頭注射引起的疼痛和恐懼感，其缺點(diǎn)是價(jià)格較高，拆洗安裝過(guò)程較為復(fù)雜，且瘦弱的患者常可造成皮膚青腫[18]。但目前無(wú)針注射器價(jià)格相對(duì)還較高，期望隨著無(wú)針注射的應(yīng)用和普及，其價(jià)格會(huì)下降，以減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。