李偉恩 譚麗蓉 彭宇程 黃睿林

【摘要】 目的 通過監(jiān)測患者使用華法林并聯(lián)用其他藥物后的臨床療效是否存在影響， 及其不良反應是否增加， 為臨床合理用藥提供依據， 實現規(guī)范化、個體化給藥。方法 回顧性分析300例使用華法林并聯(lián)用其他藥物患者的臨床資料， 記錄分析患者的華法林主要用藥情況、用藥劑量及INR國際標準化比值（INR）監(jiān)測， 使用華法林的不良反應及INR與不良反應發(fā)生的關系， 華法林合并用藥情況。合并用藥情況。結果 300例患者共監(jiān)測INR 836次， INR在1.5～3.0占45.58%， INR范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。使用華法林的不良反應發(fā)生率為8.67%（26/300）， 未見腦、腎臟出血， 腎、肝功能測定結果均在正常范圍內， 其中大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應發(fā)生的關系：26例發(fā)生不良反應的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。與華法林發(fā)生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥副作用均增加的藥物6種（8.45%）。結論 華法林與部分藥物聯(lián)用可因藥物相互作用而導致患者發(fā)生出血， 開展華法林臨床藥學監(jiān)護對預防出血發(fā)生具有重要意義。

【關鍵詞】 華法林;相互作用;安全性;有效性;國際標準化比值;出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.077

華法林是目前臨床應用最廣泛的口服抗凝藥物， 主要用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓等血栓栓塞性疾病， 預防心房顫動（房顫）及心臟瓣膜置換引起的血栓， 從而降低心肌梗死的復發(fā)率及梗死后血栓栓塞發(fā)生的危險[1]。國內臨床醫(yī)生對于如何應用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)[2]。為此， 本研究收集本院心血管內科使用華法林并聯(lián)用其他藥物的300例患者， 就可能由于藥物相互作用而導致的出血發(fā)生情況進行回顧性分析， 為促進臨床合理用藥提供參考， 現具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2015年1月～2017年12月本院心血管內科使用華法林的300例住院患者作為研究對象， 其中男179例， 女121例;年齡26～82歲， 平均年齡（62.77±11.43）歲。

1. 2 方法 對所有患者的病歷資料進行回顧性分析。記錄患者的疾病狀況、華法林應用、INR監(jiān)測、合并用藥和出血發(fā)生情況。根據華法林藥品說明書、《新編藥物學（第17版）》、《華法林抗凝治療的中國專家共識》及相關文獻， 篩選出合并用藥中可能存在相互作用的藥物， 并分析其可能導致的出血等不良反應發(fā)生情況。

1. 3 觀察指標及判定標準

1. 3. 1 住院期間影響華法林療效指標 ①住院總天數;②服用華法林總天數;③從服用華法林至INR達標（2.0～3.0時）的天數;④是否出現INR>3.0;⑤是否發(fā)生華法林相關出血不良反應;⑥出院時的INR。

1. 3. 2 住院期間華法林安全性評價指標 主要為出血， 包括腦、胃腸道、腎臟、皮膚黏膜等出血。出血程度分級：①嚴重出血：最為致命， 威脅生命或可能致命的出血， 需要輸血或手術干預治療;②輕微出血：包括明顯或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻衄、肉眼血尿、皮下淤血， 失血導致的貧血、中等程度的慢性失血等。

1. 3. 3 住院期間使用華法林的不良反應因果關系判定 根據患者住院期間疾病狀況、合并用藥、華法林劑量變化及合并用藥前后INR變化等情況， 評價發(fā)生的出血相關性， 并排除疾病及生理因素等因素導致的出血。

2 結果

2. 1 華法林主要用藥情況 300例使用華法林的住院患者中， 臨床適應證：心房顫動148例， 占49.33%;深靜脈血栓63例， 占21.00%;心臟瓣膜病52例， 占17.33%;起搏器或靜脈支架植入術后26例， 占8.67%;腦、肺梗死11例， 占3.67%。見表1。

2. 2 華法林用藥劑量及INR監(jiān)測 華法林使用日劑量最小0.75 mg， 最大6.00 mg， 平均日劑量為（2.45±0.85）mg。服用時間最短3 d， 最長23 d。進行劑量調整73例， 占24.33%;其中， 增加華法林劑量30例， 暫?；驕p小劑量43例。住院期間檢測INR 836次， 范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。住院患者檢測INR最少4次， 最多11次， 平均檢測INR次數（3.0±1.2）次。INR分布情況：386次<1.5， 占46.17%;193次1.5～2.0， 占23.09%;188次2.0～3.0， 占22.49%;69次>3.0， 占8.25%。

2. 3 使用華法林的不良反應及INR與不良反應發(fā)生的關系 使用華法林的不良反應發(fā)生率為8.67%（26/300）， 未見腦、腎臟出血， 腎、肝功能測定結果均在正常范圍內， 具體不良反應表現如下：大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應發(fā)生的關系：26例發(fā)生不良反應的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。

2. 4 華法林合并用藥情況 經查閱與華法林發(fā)生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥不良反應均增加的藥物6種（8.45%）。見表2。

3 討論

常見影響華法林療效的藥物可分為以下幾類。①影響維生素K吸收的藥物：包括頭孢類抗菌藥物， 可以直接降低維生素K依賴性凝血因子的合成， 從而使得INR升高[3]。人體對于維生素K的吸收主要靠腸道內細菌， 長期使用抗菌藥物容易導致人體菌群失調， 影響人體對于維生素K的吸收， 大部分維生素K環(huán)氧化還原酶與華法林結合， 致使凝血因子合成減少， 使得華法林競爭性地拮抗維生素K的作用加強， 增加華法林的抗凝效果， 患者INR升高， 從而加重出血危險[4]。

②血漿蛋白結合率高的藥物：這類藥物主要為非甾體類抗炎藥， 如阿司匹林、保泰松、塞來昔布等， 與華法林合用時可競爭性結合血漿蛋白， 導致游離的華法林增加， 使抗凝活性增強[5]。其次， 與華法林代謝類似， 塞來昔布的代謝主要通過CYP2C9， 兩者競爭代謝酶， 導致華法林代謝受阻， 血藥濃度升高[6]。③抑制肝臟CYP酶系活性的藥物：包括大環(huán)內酯類、他汀類調血脂藥物、胺碘酮等通過抑制肝臟CYP酶系活性從而降低華法林在體內的清除率， 增強其抗凝作用[7]。④誘導肝臟CYP酶系活性藥物：這類藥物包括苯巴比妥、卡馬西平等， 可以誘導肝臟CYP酶系活性， 從而增強華法林的代謝， 降低其抗凝活性[8， 9]。⑤中藥：部分中草藥會影響華法林的抗凝作用， 如當歸、鹿銜草、大蒜等， 多種中草藥與華法林存在相互作用， 提示在臨床應用華法林的同時， 重視中草藥對抗凝作用的影響[10]。

綜上所述， 由于許多藥物會影響華法林的藥效， 長期服用華法林的患者應盡量避免與會出現相互作用的藥物合用， 需要增加或停用這類藥物時應及時檢測INR， 以調整華法林的用量， 并可通過監(jiān)測血藥濃度， 開展基因檢測， 實現規(guī)范化給藥。

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[收稿日期：2019-02-14]