龔丹 陳濤 劉繁榮 曹金玉 徐向群

【摘要】 克隆特異AT序列結(jié)合蛋白（SATB1）是一種組織特異性核基質(zhì)結(jié)合蛋白， 主要在胸腺細(xì)胞中高表達(dá)， 在胸腺的生長(zhǎng)發(fā)育及T細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用， 是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵因素， 能調(diào)控T細(xì)胞分化過(guò)程中多種基因的表達(dá)進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化， 參與染色質(zhì)重塑機(jī)制， 調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。且SATB1在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)， 在消化系統(tǒng)癌癥如食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌中高表達(dá)， 并影響著這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 克隆特異AT序列結(jié)合蛋白1;癌癥;高表達(dá);預(yù)后

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.106

【Abstract】 Special AT-rich binding protein-1 （SATB1） is a tissue-specific nuclear matrix-binding protein. It is highly expressed in thymocytes and plays an important role in the growth and development of thymus and the growth and differentiation of T cells. SATB1 is a key factor in regulating the immune system. It can regulate the expression of many genes in the process of T cell differentiation， then affect the activation of T cells， participate in the mechanism of chromatin remodeling， and regulate the expression of many genes. Moreover， SATB1 is abnormally expressed in many malignant tumors， and is highly expressed in digestive system cancers such as esophageal， gastric， liver， pancreatic and colorectal cancers， which affects the occurrence， development and prognosis of these tumors.

【Key words】 Special AT-rich binding protein-1; Cancer; High expression; Prognosis

隨著分子生物學(xué)及腫瘤標(biāo)記物的廣泛運(yùn)用， 對(duì)腫瘤患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療產(chǎn)生了一定的療效， 激勵(lì)研究者不斷地探索腫瘤新的標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)克隆特異AT序列結(jié)合蛋白1 （special AT-rich sequence binding protein-1， SATB1）在多種惡性腫瘤中表達(dá)異常， 并與這些腫瘤的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。本研究就SATB1在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌及結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤中的研究情況作一綜述。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 SATB1

SATB1是在1992年由Kohwi Shigematsu和同事共同發(fā)現(xiàn)的， 是一種核基質(zhì)相關(guān)蛋白， 參與染色質(zhì)重塑機(jī)制， 調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)[1]。SATB1包含基質(zhì)附件區(qū)域（Mars）， 將特定的DNA元素連接到籠網(wǎng)[2]。SATB1不僅可以將染色質(zhì)折疊成各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)， 而且能夠?yàn)槿旧|(zhì)重組酶、修飾酶、轉(zhuǎn)錄因子提供一個(gè)附著平臺(tái)， 從而調(diào)節(jié)眾多基因的表達(dá)[3]， 這種結(jié)構(gòu)可以募集組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶p300到被SATB1上調(diào)的基因中， 從而上調(diào)該基因的表達(dá);當(dāng)SATB1被去除后， 相同的位點(diǎn)將會(huì)被組蛋白去乙?；?（HDAC1）占據(jù)， 使組蛋白H3K9的乙?；淮蟠蠼档停?從而下調(diào)基因的表達(dá)， 而這些基因恰恰是被SATB1下調(diào)的基因。此外， SATB1在T細(xì)胞發(fā)育、內(nèi)部環(huán)境、早期紅系分化和對(duì)生理刺激的反應(yīng)中起著重要作用， 對(duì)胸腺細(xì)胞發(fā)育和Th2細(xì)胞激活至關(guān)重要[4]。

SATB1的異常表達(dá)與消化系統(tǒng)各類癌癥有關(guān)， 如結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌和食管癌等[5， 6]。迄今為止， 大多數(shù)文獻(xiàn)都集中在基因和蛋白水平， 如應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）、免疫組織化學(xué)和Westernblotting分析SATB1在腫瘤組織中的表達(dá)。并且在許多病例中， SATB1在消化系統(tǒng)癌癥中的高表達(dá)與TNM分期增加、腫瘤分化程度降低、總生存期（OS）縮短等這些臨床病理特征有關(guān)[7]。

2 食管癌

食管癌（esophageal cancer， EC）在所有類型的癌癥死亡率中排名第六。在西方國(guó)家， 男性的發(fā)病率大約是女性的4～6倍;然而， 這種差距在東部和欠發(fā)達(dá)國(guó)家有所減弱[8]。不同國(guó)家食管癌的發(fā)生率有所不同， 中國(guó)是食管癌風(fēng)險(xiǎn)最高的國(guó)家之一， 90%的病例是鱗狀細(xì)胞癌（SCC）。且食管癌的預(yù)后很差， 5年生存率和生活質(zhì)量低[9， 10]。但是， 食管癌的起始及進(jìn)展的分子機(jī)制仍然尚不清楚。

經(jīng)研究表明[11]， 通過(guò)檢測(cè)SATB1mRNA在食管癌癌組織中的表達(dá)量來(lái)推斷SATB1的表達(dá)， 高SATB1mRNA的表達(dá)就有相關(guān)的較低的無(wú)病生存期（DFS）和OS， 這是由單變量分析確定的。長(zhǎng)期的吸煙及飲酒可以促進(jìn)食管癌的發(fā)展， 且與食管癌的預(yù)后有關(guān)， 但是沒(méi)有SATB1mRNA的表達(dá)， 提示另一個(gè)機(jī)制參與食管癌的發(fā)展。食管癌中SATB1的高表達(dá)與臨床一個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的患者的疾病分級(jí)有關(guān)， 所以SATB1在食管癌中的表達(dá)可能是食管癌獨(dú)立的預(yù)后不良因素， 并且需要進(jìn)一步闡明SATB1在食管癌進(jìn)程中的分子作用機(jī)制， 為食管癌的臨床靶向藥物治療奠定理論及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。另外， SATB1在食管腺癌中也能表達(dá)， 是食管腺癌患者獨(dú)立預(yù)后因素[12]。

3 胃癌

胃癌（gastric cancer， GC）是常見的消化道惡性腫瘤之一， 主要以胃腺癌高發(fā)， 2012年估計(jì)有95.1萬(wàn)例胃癌新確診病例， 這使得胃癌成為全球第五大最常見癌癥類型和第三大癌癥相關(guān)死亡原因[13]。世界范圍內(nèi)的5年存活率10%～27%主要與患者胃癌發(fā)生的解剖位置及居住地有關(guān)[14]。胃癌在中國(guó)是第三種常見癌癥， 估計(jì)有38萬(wàn)新發(fā)病例和最高死亡率約為每年10萬(wàn)人的26.3%[15]。

Lu等[16]發(fā)現(xiàn)， SATB1的高表達(dá)與胃癌患者的年齡、癌組織浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)。通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)， 正常的胃黏膜SATB1不表達(dá)， 胃癌組織中高表達(dá)。有實(shí)驗(yàn)證明[16]， SATB1能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲， 通過(guò)轉(zhuǎn)染siRNA或質(zhì)粒編碼特定干擾短發(fā)卡RNA（shRNA）來(lái)抑制SATB1的表達(dá)， 可以阻斷增殖和侵襲， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡， 從而推斷SATB1或許可作為胃癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。這些結(jié)果表明， SATB1可望作為繼人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）之后又一個(gè)治療胃癌的新靶點(diǎn)。

4 肝癌

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌癥， 為全球最常見的致死癌癥之一， 致死率僅次于肺癌、胃癌， 位居第三位[14]。全球范圍內(nèi)， 肝癌的數(shù)量在增加， 到2030年可能達(dá)到100萬(wàn)例的數(shù)量。原發(fā)性肝癌屬我國(guó)高發(fā)癌癥， 在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌， 位居第二位[17]。

通過(guò)前期進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， SATB1與肝癌之間相關(guān)關(guān)系：SATB1的表達(dá)高低與腫瘤大小、腫瘤的分化程度、脈管內(nèi)有無(wú)癌栓、TNM分期及甲胎蛋白（AFP）水平密切相關(guān)， 腫瘤直徑比較大、分化差、有癌栓、TNM分期高及AFP水平高者SATB1表達(dá)高， 研究還通過(guò)隨訪術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)， 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較快的患者其癌組織SATB1蛋白的表達(dá)較癌旁組織明顯升高[18]。提示SATB1蛋白的表達(dá)高低決定了HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性， SATB1蛋白表達(dá)較高者則提示患者預(yù)后不良。綜合研究結(jié)果[18]推斷， SATB1的表達(dá)量高低與肝癌的轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)弱成正相關(guān)， 而從反面也證實(shí)了肝癌的轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)弱與SATB1的表達(dá)量高低呈正相關(guān);肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力受SATB1蛋白表達(dá)的調(diào)控;且SATB1在正常肝組織及癌旁組織中不表達(dá)。因此， 肝癌的轉(zhuǎn)移能力受SATB1蛋白表達(dá)的調(diào)控， 進(jìn)一步證實(shí)SATB1表達(dá)量的多少或可作為衡量肝癌細(xì)胞遷移能力的重要指標(biāo)， 以此促使SATB1表達(dá)量的檢測(cè)在判斷肝癌轉(zhuǎn)移傾向、評(píng)估肝癌預(yù)后等領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。

5 胰腺癌

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）是一種診斷及治療難度都很高的惡性腫瘤。在日本，胰腺癌是癌癥導(dǎo)致死亡的第五大原因， 是中國(guó)的第六大癌癥死亡原因[19] 。由于胰腺癌早期階段的癥狀不明顯， 導(dǎo)致很少有患者在早期接受診斷治療， 大多數(shù)被診斷出來(lái)的患者已經(jīng)到達(dá)晚期階段[20]。因此， 更好地理解發(fā)生在胰腺癌進(jìn)程中的基因及蛋白水平的變化可以為患者帶來(lái)更好的診斷及治療。

有研究證明[20]， SATB1在胰腺癌細(xì)胞和組織中高表達(dá);胰腺癌中SATB1的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度和分期高低密切相關(guān)。此外， 最近的一項(xiàng)研究表明[21]， SATB1的表達(dá)是胰腺癌的一種獨(dú)立預(yù)測(cè)因子， 其能顯著縮短無(wú)復(fù)發(fā)存活率， 因此推斷， SATB1可能具有作為治療胰腺癌患者的新治療靶點(diǎn)的潛力， 并作為該疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物。

6 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（carcinoma of colon and rectum， CRC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一， 并且是西方國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[22]。在中國(guó)， 結(jié)直腸癌是癌癥導(dǎo)致死亡的第五大原因， 發(fā)病率逐年增加[23]。

SATB1的表達(dá)量從正常黏膜到原發(fā)性結(jié)直腸癌是逐步增加的， 在結(jié)直腸癌的癌組織中高表達(dá)[24]。但另有報(bào)道， SATB1 在結(jié)直腸癌組織及正常組織中都有表達(dá)， 在結(jié)直腸癌中SATB1的表達(dá)缺失率為22%， 正常組織為1.5%[24]， 且缺失表達(dá)的組織主要為低分化組織或黏液性印戒細(xì)胞癌， 對(duì)應(yīng)患者的預(yù)后更差。目前在結(jié)直腸癌上的發(fā)現(xiàn)表明， SATB1的表達(dá)與低比率的生存率和早期復(fù)發(fā)患者的復(fù)發(fā)率相關(guān);另外， 關(guān)于SATB1作為結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因子的研究很少， 但SATB1的表達(dá)是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的因素之一[25]。

7 討論

SATB1是一種基因組的整合者， 可以通過(guò)重新編排基因的表達(dá)譜系引起表型的迅速改變。SATB1在相同腫瘤或在不同腫瘤中與其侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系不盡相同，原因可能有以下幾種[3]：①SATB1的mRNA量是從整個(gè)組織中獲取，但是在這些腫瘤組織中，活化的淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞也可以合成SATB1;而通過(guò)免疫組織化學(xué)測(cè)得SATB1在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中蛋白表達(dá)水平，其結(jié)果更能真實(shí)反應(yīng)SATB1在腫瘤組織中的表達(dá)水平，因而SATB1的mRNA水平和蛋白水平即使是在相同腫瘤中的結(jié)論也不相同。②SATB1與SATB2的氨基酸序列有很高的相似度，但是其功能相反，如果SATB1的抗體特異性不強(qiáng)，會(huì)直接影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。③在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，不同實(shí)驗(yàn)室中盡管相同的細(xì)胞株在傳代、凍存及復(fù)蘇的過(guò)程中也會(huì)改變腫瘤細(xì)胞的表型，從而得出不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此， 還需要更深入的研究來(lái)探討調(diào)節(jié)SATB1的mRNA和蛋白質(zhì)水平的機(jī)制以及其的轉(zhuǎn)錄后修飾和核結(jié)構(gòu)形成的一系列過(guò)程[6]。另外， SATB1在消化系統(tǒng)癌癥如食管癌[11]、胃癌[16]、肝癌[19]、胰腺癌[22]及結(jié)直腸癌[25]中可以異常表達(dá)， 且與其各自的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)， 但具體的作用機(jī)制尚不清楚。根據(jù)現(xiàn)階段一系列靶向藥物針對(duì)相應(yīng)腫瘤在臨床運(yùn)用中取得的良好效果， 例如：Her-2基因突變?nèi)橄侔┲凶⑸溆们字閱慰梗ㄉ唐访汉氯。┑倪\(yùn)用、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變吉非替尼片（商品名：易瑞沙）及間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變鹽酸艾克替尼片（商品名：凱美納）在肺腺癌中的運(yùn)用等， 推測(cè)， SATB1在消化系統(tǒng)癌癥中起著重要的作用， 能否作為消化系統(tǒng)癌癥治療的一個(gè)分子靶向目標(biāo)在臨床治療中發(fā)揮作用。所以， 探索SATB1在消化系統(tǒng)癌癥進(jìn)展中的各自作用機(jī)制， 這些機(jī)制中涉及了哪些因素、通過(guò)了哪些通路及有哪些因子參與調(diào)節(jié)等問(wèn)題， 可以為以后靶向藥物治療消化系統(tǒng)癌癥奠定理論及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] Dickinson LA， Joh T， Kohwi Y， et al. A tissue-specific MARSAR DNA-binding protein with unusual binding site recognition. Cell， 1992， 70（4）：631-645.

[2] Kouzarides T. Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation. Curr Opin Genet Dev， 1999， 9（1）：40-48.

[3] 張瑜， 陳秀瑋. 核基質(zhì)結(jié)合蛋白SATB1在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 30（19）：3189-3192.

[4] Notani D， Limaye AS， Kumar PP， et al. Phosphorylation-dependent regulation of SATB1， the higher-order chromatin organizer and global gene regulator. Methods Mol Biol， 2010， 647（647）：317-335.

[5] Ding M， Pan J， Guo Z， et al. SATB1 is a novel molecular target for cancer therapy. Cancer Investigation， 2018， 36（1）：128-136.

[6] Anja Fromberg， Kurt Engeland， Achim Aigner. The Special AT-rich Sequence Binding Protein1 （SATB1） and its role in solid tumors. Cancer Letters ， 2018， 417（1）：96-111.

[7] Huang B， Xiong F， Wang S， et al. Effect of SATB1 silencing on the proliferation， invasion and apoptosis of TE-1 esophageal cancer cells. Oncol Lett， 2017， 13（5） ： 2915-2920.

[8] Abnet CC， Arnold M， Wei WQ. Epidemiology of esophageal squamous cell carcinoma. Gastroenterology， 2018， 154（2）：360-373.

[9] Yang L， Parkin DM， Ferlay J， et al. Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for 2005. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2005， 14（1）：243-250.

[10] Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin， 2011， 61（2）： 69-90.

[11] Hedner C， Gaber A， Korkocic D， et al. SATB1 is an independent prognostic factor in radically resected upper gastrointestinal tract adenocarcinoma. Virchows Arch， 2014， 465（6）： 649-659.

[12] Zhai S， Xue J， Wang Z， et al. High expression of special AT？rich sequence binding protein？1 predicts esophageal squamous cell carcinoma relapse and poor prognosis. Oncology Letters， 2017， 14（6）： 7455-7460.

[13] Ferlay J， Soerjomataram I， Dikshit R， et al. Cancer incidence and mor-tality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer， 2015， 136（5）：359-386.

[14] Ferlay J， Shin HR， Bray F， et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008： GLOBOCAN 2008. Int J Cancer， 2010， 127（12）：2893-2917.

[15] Zhu X， Li J. Gastric carcinoma in China： Current status and future perspectives. Oncol Lett， 2010， 1（3）：407-412.

[16] Lu X， Cheng C， Zhu S， et al. SATB1 is an independent prognostic marker for gastric cancer in a Chinese population. Oncol Rep， 2010， 24（4）：981-987.