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        CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對華法林劑量的影響研究

        2019-07-08 03:17:14梁紅梅鄔銀偉王艷群
        中國實用醫(yī)藥 2019年15期
        關(guān)鍵詞:法林華法林天數(shù)

        梁紅梅 鄔銀偉 王艷群

        【摘要】 目的 探究細(xì)胞色素氧化酶2C9(CYP2C9)基因和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1基因(VKORC1)-1639 G/A多態(tài)性對華法林初始抗凝劑量的影響。方法 200例使用華法林患者, 觀察患者使用華法林5~7 d后凝血酶原時間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR), 記錄患者服用華法林初次達(dá)標(biāo)天數(shù)、總用量和平均每日用量, 同時測定患者CYP2C9位點基因型(*1、*2、*3)和VKORC1-1639位點基因型(AA、AG、GG)。結(jié)果 CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(14.47±1.52)、(9.77±0.91)d, 總用量分別為(115.13±11.47)、(56.31±5.49)mg, 平均每日用量分別為(5.22±0.53)、(4.36±0.44)mg, CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(9.24±0.94)、(5.37±0.52)d, 總用量分別為(52.37±5.14)、(15.56±1.42)mg, 平均每日用量分別為(3.02±0.35)、(3.21±0.36)mg;CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)均長于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 總用量及平均每日用量均大于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 對于服用華法林的患者, 對CYP2C9、VKORC1-1639基因多態(tài)性的測定具有重要指導(dǎo)價值, 能幫助臨床實施個體化用藥, 值得臨床應(yīng)用與推廣。

        【關(guān)鍵詞】 華法林;細(xì)胞色素氧化酶2C9基因;維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1基因;基因多態(tài)性

        DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.110

        【Abstract】 Objective? ?To investigate the effect of cytochrome oxidase 2C9 (CYP2C9) gene and vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) - 1639 G/A polymorphism on the initial anticoagulant dose of warfarin. Methods? ?There were 200 patients treated with warfarin. Their prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) were observed after 5~7 d of warfarin, and first standard-reaching day of warfarin administration, total dosage and daily dosage of warfarin were recorded. The genotypes of CYP2C9 (* 1, * 2, * 3) and VKORC1-1639 (AA, AG, GG) were also determined at the same time. Results? ?Patients with CYP2C9*1 and CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG genotypes had first standard-reaching day respectively as (14.47±1.52), (9.77±0.91)d, total dosage respectively as (115.13±11.47), (56.31±5.49)mg, and mean daily dosage respectively as (5.22±0.53), (4.36±0.44)mg. Patients with CYP2C9*1 and CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA genotypes had first standard-reaching day respectively as (9.24±0.94)、(5.37±0.52)d,? total dosage respectively as (52.37±5.14), (15.56±1.42)mg, and mean daily dosage respectively as (3.02±0.35), (3.21±0.36)mg. Patients with CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG genotypes had longer first standard-reaching day than patients with CYP2C9*1 and CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA genotypes, and more total dosage and mean daily dosage than patients with CYP2C9*1 and CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA genotypes. Their difference was statistically significant (P<0.05). . Conclusion? ?For the patients taking warfarin, it has important guiding value for the determination of CYP2C9 and VKORC1-1639 gene polymorphism, and can help to implement individualized drug use in clinic. It is worthy of clinical application and promotion.

        【Key words】 Warfarin; Cytochrome oxidase 2C9 gene; Vitamin K epoxide reductase complex 1 gene; Gene polymorphisms

        華法林作為一種香豆素衍生物, 在血栓性疾病的抗凝治療中發(fā)揮著重要作用, 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物。其主要用于肺栓塞、深靜脈血栓等栓塞性疾病治療以及人工心臟瓣膜置換術(shù)后、心房顫動等疾病的血栓栓塞的預(yù)防[1]。但華法林治療窗窄, 達(dá)到相同的抗凝效果時, 不同個體所需華法林劑量相差可達(dá)20倍以上, 用藥時發(fā)生出血或栓塞的風(fēng)險較高, 其不良反應(yīng)是困擾臨床醫(yī)生和患者的普遍問題[2, 3]。研究表明[4], 患者華法林用藥劑量受遺傳和非遺傳等多個因素的影響, 其中遺傳因素是造成其劑量個體差異的主要原因之一, 在亞洲人群的遺傳因素的影響中, CYP2C9和VKORC1-1639位點基因型是影響華法林需求劑量個體差異的主要因素, 這兩個位點在國內(nèi)的檢測更具備臨床意義。本研究測定患者CYP2C9、VKORC1-1639位點基因型, 并觀察其多態(tài)性對華法林初始抗凝劑量的影響, 現(xiàn)報告如下。

        1 資料與方法

        1. 1 一般資料 選取本院2017年2月~2018年2月收治的華法林使用患者200例, 納入標(biāo)準(zhǔn):①資料完善者;②依從性較好者;③患者疾病為心房顫動、肺栓塞及下肢深靜脈血栓。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝腎功能異常者;②不愿加入本次研究且不予合作者;③中途退出者;④既往有顱內(nèi)出血、惡性腫瘤者。其中男127例, 女73例;年齡28~79歲, 平均年齡(51.27±5.14)歲;平均身高(170.17±6.54)cm;平均體重(67.27±6.51)kg。本研究已經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行。

        1. 2 方法

        1. 2. 1 藥品與設(shè)備 華法林鈉片(齊魯制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H37021314), DNA提取試劑盒由Promega(北京)生物技術(shù)有限公司提供, 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)試劑由大連寶生物技術(shù)有限公司提供, DNA測序儀為QIAGEN PymMark Q24焦磷酸測序儀, PCR反應(yīng)在EPFmdmf5331型熱循環(huán)儀上進(jìn)行。

        1. 2. 2 血樣采集與DNA提取 采集研究對象5 ml外周血, 采用全血基因組提取試劑盒的抽提, 操作按試劑盒說明書進(jìn)行。提取DNA需要用紫外分光光度計測定濃度, 樣品無蛋白或RNA污染, OD260/OD280=1.8~2.0, OD260/OD230≥2.0;DNA含量要求:提取的標(biāo)本必須≥50 ng/μl;提取完的DNA應(yīng)立即進(jìn)行檢測, 否則請于(-20±5)℃保存。PCR反應(yīng)體系(20 μl):無菌去離子H2O 15.6 μl, 10×buffer 2.0 μl, 4×dNTPs(10 mmol/L)0.4 μl, 非限制引物2F(10 μmol/L)0.5 μl, 限制引物2R(10 μmol/L)0.1 μl, Taq酶1 U;DNA模板:0.5 μl;分子信標(biāo)2beaconC(T)(10 μmol/L):0.5 μl。PCR反應(yīng)采用兩步法45個循環(huán)擴(kuò)增, 預(yù)變性95℃ 3 min, CYP2C9*2和CYP2C9*3:95℃ 5 s, 62℃ 15 s;CYP4F2 V433M、VKORC1 1173C/T和EPHX1:95℃ 5 s, 60℃ 15 s, 最后進(jìn)行72℃ 2 min延伸。

        1. 3 觀察指標(biāo) 比較研究對象服用華法林初次達(dá)標(biāo)天數(shù)、總用量用量和平均每日用量。

        1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(14.47±1.52)、(9.77±0.91)d,?總用量分別為(115.13±11.47)、(56.31±5.49)mg, 平均每日用量分別為(5.22±0.53)、(4.36±0.44)mg, CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(9.24±0.94)、(5.37±0.52)d, 總用量分別為(52.37±5.14)、(15.56±1.42)mg, 平均每日用量分別為(3.02±0.35)、(3.21±0.36)mg;CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)均長于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 總用量及平均每日用量均大于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        3 討論

        華法林為臨床最常用的防治血栓栓塞的香豆素類口服抗凝藥, 于20世紀(jì)40年代由美國威斯康星大學(xué)合成, 因其價格低廉、服用方便、藥效作用持續(xù)時間長, 且兼有抗凝和溶栓的雙重作用, 長期作為心臟人工瓣膜置換術(shù)后、非瓣膜性心房纖顫或心房撲動、肺栓塞以及深靜脈血栓抗凝治療等一線預(yù)防與治療藥物[5, 6]。

        臨床上常以PT及INR作為華法林抗凝效果的監(jiān)測指標(biāo)。傳統(tǒng)給藥方案需醫(yī)生根據(jù)多次監(jiān)測INR值的情況增減華法林劑量直至INR達(dá)標(biāo), 這種方式導(dǎo)致抗凝療法調(diào)整周期長, 期間出血及梗死風(fēng)險高[7, 8]。近年來的研究顯示[9], 華法林維持劑量個體差異與基因變異相關(guān)。本研究結(jié)果顯示, CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(14.47±1.52)、(9.77±0.91)d,?總用量分別為(115.13±11.47)、(56.31±5.49)mg, 平均每日用量分別為(5.22±0.53)、(4.36±0.44)mg, CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)分別為(9.24±0.94)、(5.37±0.52)d, 總用量分別為(52.37±5.14)、(15.56±1.42)mg, 平均每日用量分別為(3.02±0.35)、(3.21±0.36)mg;CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AG/GG基因型患者初次達(dá)標(biāo)天數(shù)均長于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 總用量及平均每日用量均大于CYP2C9*1、CYP2C9*2/*3 VKORC1-1639 AA基因型患者, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

        華法林為混旋體, 全部由肝臟代謝, S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3~5倍[10]。華法林的個體化用藥一直是人們關(guān)注的焦點。CYP2C9、VKORC1-1639直接影響患者對華法林的敏感性, 導(dǎo)致患者對華法林療效、出血風(fēng)險產(chǎn)生差異[11]。CYP2C9 *2或*3基因突變可以使得華法林的代謝降低, 其在患者體內(nèi)蓄積后抗凝作用顯著增強, 可能導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。VKORC1是華法林抗凝作用的靶點, 是維生素K依賴性凝血因子生成過程中的限速酶, 其阻礙維生素K由環(huán)氧化物形式轉(zhuǎn)化成氫醌形式, 從而阻斷凝血因子的活化, 產(chǎn)生抗凝作用。VKORC1基因突變患者對華法林敏感性增加, 可能導(dǎo)致華法林抗凝作用增強, 并出現(xiàn)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

        綜上所述, CYP2C9、VKORC1-1639基因多態(tài)性是影響華法林劑量個體和種族差異的重要影響因素, 因此臨床對于需要服用華法林的患者應(yīng)將INR與CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性的檢測相結(jié)合, 估測華法林的維持劑量、確保用藥安全。

        參考文獻(xiàn)

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        [11] 張曉丹, 趙紅麗, 李潞, 等. 非瓣膜病房顫患者VKORC1與CYP2C9基因多態(tài)性華法林抗凝劑量模型臨床療效評價. 中國心血管病研究, 2016, 14(7):639-642.

        [收稿日期:2019-02-21]

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