黃麗洪 劉興鵬

室性心動過速(簡稱室速)在器質(zhì)性心臟病患者中的發(fā)病率和死亡率均較高。對于高?；颊叨?，植入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardiac defibrillator，ICD)可有效終止室速并預(yù)防心臟性猝死，但ICD的電擊會降低患者生活質(zhì)量，造成創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，通常還需要依靠藥物等輔助治療來減少ICD的放電。對于大多數(shù)藥物難治性室速患者，導(dǎo)管消融是一種有效的治療方法。盡管消融技術(shù)不斷取得進展、對室速機制的認識逐步深入，但導(dǎo)管消融對許多器質(zhì)性室速依然無效，且復(fù)發(fā)率高達16%～63%[1]。復(fù)發(fā)率較高的原因主要為無法準(zhǔn)確識別室速基質(zhì)和導(dǎo)管難以到達靶點(主要原因為靶點位于心肌壁中層)[2-3]。此外，侵入性治療的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，也是限制導(dǎo)管消融技術(shù)廣泛應(yīng)用的因素之一。Zei等[4]報道，其他方法如冠狀動脈乙醇消融術(shù)、冠狀動脈栓塞、雙極射頻消融和針導(dǎo)管消融技術(shù)，可用來消融深部組織，但效果不盡理想。

近年來，立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)成為室速治療的一項新技術(shù)，有關(guān)難治性室速患者的個案報告及早期可行性研究均表明其療效顯著、安全性較高，標(biāo)志著室速治療取得重大進展。本文將對SBRT技術(shù)在室速治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)況進行綜述。

1 立體定向放射治療的基本概念

SBRT是指引導(dǎo)高度聚焦的外部束放射，精準(zhǔn)地造成明確界定的組織體積受損，其特征是三維、小野、集束、分次、大劑量照射。在治療中運用該技術(shù)能最大程度避免鄰近器官組織的損傷，最早主要用于治療顱內(nèi)腫瘤，由于受限于生理運動且難以保證靶向定位準(zhǔn)確而并未用在身體其他器官中。然而，隨著成像、門控、跟蹤等相關(guān)技術(shù)的進步，放療定位已精確到亞毫米級，并且可以補償呼吸和心臟的運動，于是，該項技術(shù)的應(yīng)用擴展到了其他器官甚至周圍正常組織。準(zhǔn)確靶向定位的關(guān)鍵是成像技術(shù)和運動補償。其中，依靠先進的成像技術(shù)，臨床上得以區(qū)分健康組織和目標(biāo)組織；運動補償則可以通過各種各樣的方式來實現(xiàn)，如使用呼吸門控技術(shù)，設(shè)定目標(biāo)在呼吸的某個確定的時相、區(qū)域被照射；使用不透射線的基準(zhǔn)標(biāo)記替代目標(biāo)，對X線或CT成像下的運動位置進行校正。根據(jù)使用的放療設(shè)備、目標(biāo)大小和位置，SBRT治療時間建議控制在10～90 min[5]。

目前，SBRT已廣泛應(yīng)用于肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、顱內(nèi)腫瘤、三叉神經(jīng)痛的治療[6-7]，近年來，在心臟病治療領(lǐng)域亦取得重大進展。其中，治療心律失常的SBRT又被稱為立體定向心律失常放射消融(stereotactic arrhythmia radioablation，STAR)。STAR的消融靶區(qū)可以是位于心肌任何層面的三維立體結(jié)構(gòu)，此方面優(yōu)于導(dǎo)管消融。STAR與導(dǎo)管消融治療心律失常的機制差異見表1。

表1導(dǎo)管消融和立體定向心律失常放射消融治療心律失常機制比較

Tab.1 Comparison of the mechanism of catheter ablation and stereotactic arrhythmia radioablation in treating arrhythmias

導(dǎo)管消融立體定向心律失常放射消融能源 射頻、冷凍或其他放射能量損傷機制熱損傷或凍損傷所致的壞死細胞凋亡、微血管損傷等多因素損傷時間數(shù)秒至數(shù)分鐘數(shù)天至數(shù)月?lián)p傷范圍直接接觸的局部任何部位損傷結(jié)構(gòu)點或線3D體積優(yōu)點 (1) 成熟技術(shù);(2) 即刻效應(yīng)(1)非侵入性,無創(chuàng)、無痛;(2) 消融部位不受限,尤其是深部組織缺點 (1) 侵入性;(2) 介入并發(fā)癥(1) 放射性損傷;(2) 長期有效性及安全性尚不明確

2 立體定向心律失常放射消融治療室速

通過計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、單光子發(fā)射計算機斷層或像(SPECT)等影像學(xué)方法，再結(jié)合電生理標(biāo)測獲得心臟疤痕、室速折返環(huán)的具體位置，心臟電生理專家通過計算確定消融靶區(qū)域；放射腫瘤學(xué)專家通過CT掃描轉(zhuǎn)換后劃定覆蓋所有心動、呼吸范圍的靶治療區(qū)域，同時還可劃定保護區(qū)域，以盡可能減少對鄰近臟器的損傷。

2.1 臨床應(yīng)用

迄今為止，全球報道的STAR治療室速、頻發(fā)室性早搏(簡稱室早)的總病例數(shù)為30例，其中2例為室早心肌病，1例為特發(fā)性室速，其余均為器質(zhì)性室速。所有室速患者經(jīng)傳統(tǒng)藥物和導(dǎo)管消融治療失敗，或是存在手術(shù)禁忌證。治療前行MRI、SPECT等影像學(xué)檢查以識別疤痕區(qū)域，但使用的電生理標(biāo)測方法各異，以體表心電圖結(jié)合腔內(nèi)電生理標(biāo)測或心電圖成像(electrocardiographic imaging，ECGI)技術(shù)為主。除本中心報道的1例心臟脂肪瘤相關(guān)性室速患者使用的放療劑量為24 Gy(8 Gy×3)外，其他中心均使用單次大劑量(25 Gy)放療。所使用的放療設(shè)備是射波刀或傳統(tǒng)直線加速器。其中，射波刀是基于心臟基準(zhǔn)標(biāo)記跟蹤以補償目標(biāo)運動的治療，起搏器導(dǎo)線或ICD導(dǎo)線是較理想的替代基準(zhǔn)標(biāo)記；傳統(tǒng)直線加速器是基于呼吸門控4D-CT來補償整個呼吸周期內(nèi)心臟運動位移。報道的所有30例的治療均取得顯著效果，并未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2 長期有效性及安全性

系統(tǒng)評價STAR對室速治療有效性及安全性的試驗均來自Cuculich團隊，其余均為個案報道。2017年年底，Cuculich等[8]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報道了應(yīng)用STAR無創(chuàng)性治療5名已植入ICD的難治性室速患者，取得顯著療效，引起了全球關(guān)注。入選患者在過去的3個月因室速致ICD放電至少3次，2種抗心律失常藥物治療均告失敗，并且至少經(jīng)歷過1次導(dǎo)管消融手術(shù)失敗或存在消融手術(shù)的禁忌證，均接受單次大劑量(25 Gy)的放射消融。隨訪至6個月時，所有患者的室速負荷降低99.9%。雖然在隨訪3個月時，該研究團隊觀察到所有患者的鄰近肺組織發(fā)生炎癥改變，但隨訪到12個月時炎癥幾乎消失。2018年10月，該團隊公布了STAR治療室速的前瞻性Ⅰ/Ⅱ期試驗(ENCORE-VT)結(jié)果。為了對STAR治療室速的長期有效性及早期安全性做進一步評價，該試驗入選了17名難治性室速和2名室早心肌病患者，安排其接受單次大劑量(25 Gy)STAR治療，結(jié)果顯示室速發(fā)作減少了94%，依然充分肯定了治療效果；不良反應(yīng)以乏力、低血壓、無癥狀性心包積液、放射性肺炎等輕中度反應(yīng)為主，出現(xiàn)放射性心包炎和心衰的2名患者經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[9]。該團隊的第二項試驗(課題編號：NCT02661048)自2015年2月起，入選10名難治性室速患者接受STAR治療，評估長達10年的安全性和療效，結(jié)果令人期待。

目前報道的STAR治療室速的病例最長隨訪時間為1年，總體來看療效顯著且安全性尚可。然而，ENCORE-VT試驗也觀察到69%的患者在6個月后室速復(fù)發(fā)，12個月的存活率為72%，3例患者的死亡與室速復(fù)發(fā)相關(guān)。究其原因，是與室速靶區(qū)制定不全、室速機制不明等因素有關(guān)，還是反映出放療效果難以保持，目前尚不明確。另外，從肺部腫瘤放療的經(jīng)驗來看，放療對心臟結(jié)構(gòu)的長期毒性作用已得到充分證明，冠狀動脈、傳導(dǎo)系統(tǒng)、瓣膜結(jié)構(gòu)、心肌和心包的損傷可能會潛伏1～2年[10]。雖然SBRT應(yīng)用的初衷在于最大限度地減少對鄰近結(jié)構(gòu)的毒性，但風(fēng)險仍然存在。盡管這種風(fēng)險在治療難治性惡性心律失常時是可接受的，但對于SBRT能否成為室速的一線治療方法，我們?nèi)詰?yīng)保持謹慎、樂觀的態(tài)度。迄今為止，在STAR治療室速的病例隨訪中，沒有證據(jù)表明發(fā)生乳頭肌功能障礙、新的傳導(dǎo)異?；蜃笫夜δ苷系K，也未觀察到對心肌變薄區(qū)域的影響，但由于現(xiàn)有文獻報道的病例數(shù)有限、隨訪時間不長，因此治療的長期有效性及安全性尚不明確。鑒于此，目前STAR在室速治療中仍主要用于經(jīng)傳統(tǒng)治療失敗或存在手術(shù)禁忌證的難治性室速患者。

2.3 室速基質(zhì)的標(biāo)測方法

疤痕相關(guān)室速的起源通常與存活的心肌及其邊界區(qū)的心室瘢痕有關(guān)。目前，室速基質(zhì)的標(biāo)測方法為使用CT、MRI、SPECT等影像技術(shù)識別心肌疤痕區(qū)域，結(jié)合體表心電圖、ECGI技術(shù)或侵入性電解剖標(biāo)測，確定致心律失常基質(zhì)。Cuculich等[8]報道的基于ECGI技術(shù)的無創(chuàng)性STAR具有明顯優(yōu)勢，適用于更廣泛的病患群體，特別是存在嚴(yán)重左心功能不全，或是瓣膜置換術(shù)后、不能耐受麻醉和侵入性手術(shù)的患者。然而，此項技術(shù)亦存在一定的局限性。無創(chuàng)性STAR治療依賴于ECGI技術(shù)，ECGI主要提供心外膜的去極化信息，但心律失常基質(zhì)通常位于心內(nèi)膜或心肌壁內(nèi)[4,11]，由于心外膜出口部位和舒張中期關(guān)鍵峽部位點在空間上相距較遠且不一致[12]，因此，ECGI標(biāo)測室速基質(zhì)時可能容易錯過臨床相關(guān)性室速的基質(zhì)，也容易出現(xiàn)過度消融。ECGI技術(shù)的準(zhǔn)確性和有效性仍不明確，該技術(shù)及設(shè)備在全球電生理中心尚未普及。目前，對室速基質(zhì)的準(zhǔn)確標(biāo)測仍依賴于侵入性電解剖標(biāo)測方法。

2.4 放射劑量的選擇

到目前為止，單次25 Gy的放射劑量在人和動物模型中都被證明是安全的。Sharma等[13]首次在豬模型中揭示STAR可有效阻滯三尖瓣峽部、房室結(jié)、左房肺靜脈連接處等心房結(jié)構(gòu)，認為25 Gy是產(chǎn)生電生理效應(yīng)所需的最小有效劑量。隨后，大量研究支持在豬和犬的模型中，25 Gy的放射劑量可致有效損傷[14]。Blanck等[15]認為，在豬模型中要引起足夠的纖維化，就需要將放射劑量提高至32.5 Gy。STAR的安全性可能取決于處方劑量和目標(biāo)心臟組織的體積，這是一個有待研究的課題。從腫瘤治療經(jīng)驗來看，SBRT中的放射劑量及治療次數(shù)是根據(jù)腫瘤類型及其發(fā)生部位、周圍器官受損風(fēng)險來確定的。在STAR治療中，研究者尚不清楚是否應(yīng)根據(jù)心律失常起源部位及其毗鄰結(jié)構(gòu)耐受劑量的不同來制定最佳照射劑量及治療次數(shù)。

2.5 損傷機制

細胞凋亡級聯(lián)的激活是腫瘤組織放療損傷的已知機制。不同于導(dǎo)管消融的熱損傷機制，放療所致的心肌損傷是誘導(dǎo)出的細胞凋亡和纖維化形成，因此，通常研究者認為放療的抗心律失常作用發(fā)生于治療數(shù)周后[13]。Cuculich等[8]在評估STAR治療有效性時，設(shè)定了6周的“窗口期”，傳統(tǒng)認為SBRT由于有延遲效應(yīng)，因此無法快速控制室性心律失常。然而現(xiàn)有研究中，大多數(shù)經(jīng)STAR治療的患者在6周內(nèi)顯效，甚至室速電風(fēng)暴也能得到有效控制[16]。

目前認為STAR組織損傷的機制可能是多因素的，包括DNA中雙鏈斷裂、誘導(dǎo)細胞凋亡，其他因素還有血管損傷和缺血性細胞死亡[17-18]。關(guān)于高劑量放射治療的損傷機制，研究界仍然存在爭議。

3 展望

STAR技術(shù)是心律失常治療領(lǐng)域取得的重要進展，不僅為傳統(tǒng)治療方法失敗的室速患者點燃了新的希望，而且如果能完全做到無創(chuàng)，還將惠及更多的室性心律失?；颊?。目前，該技術(shù)在臨床上主要用于治療傳統(tǒng)治療方法失敗的難治性室速患者。至于無創(chuàng)性STAR能否成為室速的一線治療方案，仍有待未來更多的研究確證其長期安全性和有效性。

從現(xiàn)有報道來看，盡管STAR主要用于室速消融，但也可用于其他心律失常的治療。動脈實驗?zāi)Ｐ偷难芯恳炎C實，SBRT可以安全有效地阻滯房室結(jié)、三尖瓣峽部和左房—肺靜脈連接處[13,19]；在人體上，STAR在2例房顫患者治療中亦取得了顯著效果[20]。在理論上，STAR技術(shù)可以替代傳統(tǒng)導(dǎo)管消融，用來治療各種類型的心律失常。

除心律失常外，SBRT還可用于其他心肌病和非心臟疾病的治療。像肥厚性梗阻型心肌病的放射消融、遺傳性心律失常的去神經(jīng)節(jié)阻滯以及高血壓的神經(jīng)叢放射消融等，均是臨床上值得探索的新方向。