張聞麗　馬宏

【摘要】 心腦血管危險事件是造成我國人口死亡的主要原因之一，及早發(fā)現(xiàn)并預防心腦血管危險事件發(fā)生的危險因素是醫(yī)學科研工作正面臨的重要課題。作為一種特殊類型的高血壓，H型高血壓的患病率越來越高，嚴重影響人們的健康。它由于受同型半胱氨酸和血壓升高雙重因素的影響，對各種心腦血管危險事件都高度敏感，特別是與中風的發(fā)生密切相關。因此，根據(jù)我國H型高血壓患病率增加的現(xiàn)實情況，充分認識和有效治療H型高血壓至關重要。本文將總結(jié)和闡述H型高血壓的定義、病因和發(fā)病機制、流行病學特征、H型高血壓的危害、治療和研究進展，從而為H型高血壓的規(guī)范診治和防控提供一些參考。

【關鍵詞】 H型高血壓; 研究現(xiàn)狀; 進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.02.093 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）02-0-03

Research Status and Progress of H-type Hypertension/ZHANG Wenli，MA Hong.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（2）：-188

【Abstract】 Cardiovascular and cerebrovascular risk events are one of the main causes of death in China.Early detection and prevention of risk factors for cardiovascular and cerebrovascular risk events are important issues for medical research.As a special type of hypertension，the prevalence of H-type hypertension is getting higher and higher，which seriously affects peoples health.It is highly sensitive to various cardiovascular and cerebrovascular risk events due to the dual factors of homocysteine and elevated blood pressure，especially related to the occurrence of stroke.Therefore，according to the actual situation of the increase in the prevalence of H-type hypertension in China，it is essential to fully understand and effectively treat H-type hypertension.This article will summarize and expound the definition，etiology and pathogenesis of H-type hypertension，epidemiological characteristics，hazard of H-type hypertension，treatment and research progress，so as to provide some reference for the standardized diagnosis，treatment and prevention of H-type hypertension.

【Key words】 H-type hypertension; Research status; Progress

First-authors address：Inner Mongolia Medical University Graduate School，Hohhot 010110，China

心腦血管危險事件的發(fā)生是影響我國居民健康的一個至關重要的公共衛(wèi)生問題，而造成心腦血管危險事件發(fā)生的原因有很多，其中高血壓就扮演著重要角色。以往的研究發(fā)現(xiàn)，人血漿中同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平的異常增加也與心血管和腦血管疾病的發(fā)展和進展有關。Hcy對于血管有毒性作用，已作為一種新的危險因素成為學術界研究的熱點。李建平等[1]對高血壓患者血漿Hcy水平的流行病學研究顯示，3/4的中國高血壓患者與高同型半胱氨酸血癥（HHcy）有關，其中男性占91%，女性約為60%，且這一比例還在不斷上升，此中高血壓患者血漿Hcy的均值為15.1 μmol/L。HHcy高血壓患者心血管和腦血管危險事件的風險是單獨血壓升高患者的5倍，它比正常人高約12倍，HHcy在老年高血壓患者中更常見。為了說明Hcy的危害性和普遍性，中國學者率先提出了“H型高血壓”的概念。因此根據(jù)我國H型高血壓發(fā)病率不斷增高且極易合并心腦血管危險事件這一事實，對H型高血壓的認識和有效管理對心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。本文將全面解讀H型高血壓，并總結(jié)近年來的研究成果和進展，為H型高血壓等心腦血管疾病的標準診斷、規(guī)范化治療和預防提供參考。

1 H型高血壓的定義

2010年版的“高血壓預防和治療指南”高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的定義，即人血漿中同型半胱氨酸（Hcy）的含量大于10 μmol/L[2]。這種類型的HHcy型原發(fā)性高血壓稱為H型高

血壓[3]。

2 流行病學現(xiàn)狀

Hao等[4]的研究表明，以Hcy高于10 μmol/L作為HHcy的判斷標準，南方HHcy的發(fā)病率約為32%，北方為58%，高血壓患者的血漿Hcy含量顯著高于正常人群。一項中國6個城市進行的調(diào)查顯示，所有高血壓患者中H型高血壓患者的比例約為75%[1]。

3 病因及發(fā)病機制

3.1 Hcy水平升高的原因

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，Hcy水平升高的原因可能包括：（1）遺傳因素：3種酶，5，10-二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、胱硫醚β縮合酶（CBS）和蛋氨酸合成酶（MS），可以影響Hcy的代謝過程，每一種酶缺乏或含量降低都可導致HHcy[5]。其中，MTHFR是參與葉酸循環(huán)的關鍵酶，其異常阻礙了Hcy再甲基化過程，導致Hcy增加。有文獻記載，人類MTHFR基因最常見的基因突變位置是677位點C/T突變，發(fā)生突變后，當丙氨酸被纈氨酸取代時，攜帶TT基因型的個體的MTHFR活性降低3/5，導致HHcy[6-7]。中國高血壓人群TT基因型表達頻率高達25%[8]。（2）營養(yǎng)、年齡與性別因素：葉酸，維生素B12和維生素B6是Hcy代謝的必需輔助因子，它們的缺乏會降低酶的活性，影響Hcy的代謝，從而使血漿中Hcy水平升高。Remacha等[9]的研究結(jié)果表明，B族維生素缺乏癥在HHcy患者和血栓栓塞患者中非常常見，血漿Hcy濃度與年齡存在大致正相關，這可能與老年患者B族維生素的吸收功能下降有關。另外，年輕女性患HHcy比率較男性低，而絕經(jīng)后女性Hcy顯著升高，其原因可能與女性攝入葉酸的量及雌激素調(diào)節(jié)Hcy的代謝有關[10]。（3）疾病、藥物、生活習慣影響：某些疾病如甲減、腎衰、重度貧血;某些藥物如避孕藥和左旋多巴可引起HHcy，因為這些疾病和藥物會妨礙葉酸的吸收、干擾含硫氨基酸正常的代謝過程;長期飲酒還可通過降低肝細胞蛋氨酸合成酶對Hcy的活性而導致HHcy;其他吸煙、進食咖啡、缺乏運動及精神因素也可引起HHcy，但具體機制尚不明確，有人認為可能與基因多態(tài)性有關[11]。

3.2 Hcy水平增高誘發(fā)高血壓的機制

（1）HHcy通過氧化應激反應產(chǎn)生血管內(nèi)皮損傷因子，如過氧化氫、羥自由基等，它們會刺激管壁，導致內(nèi)皮源性NO、內(nèi)皮素ET等舒張血管的物質(zhì)生成減少，血管舒張功能降低，血壓增高[3]。（2）HHcy促進平滑肌細胞增殖和分化，加速動脈硬化，引起彈性蛋白膠原比下降，動脈管壁彈性減退，僵硬度增高，收縮壓也增高[12]。（3）Hcy的增加促進血脂在血管壁上的沉積，導致血管壁的彈性和順應性降低[13]。（4）Hcy的持續(xù)增加導致平滑肌細胞中鈣離子的積累，最終誘導血管收縮，升高血壓[14]。（5）Hcy可誘發(fā)產(chǎn)生凝血酶和血小板凝聚，破壞凝血及纖溶機制，從而促發(fā)動脈粥樣硬化性血栓形成，導致心梗、腦梗發(fā)生[15]。此外，HHcy還可以誘導血管重塑和細胞凋亡，從而損傷血管[16-17]。

4 H型高血壓的危害

4.1 對心血管疾病的影響

H型高血壓患者的心血管風險事件發(fā)生率顯著高于原發(fā)性高血壓患者和其他正常人。許多研究證實，高血壓和HHcy是心血管疾病的危險因素，兩者之間存在協(xié)同作用。根據(jù)美國Kohno學者的觀點，Hcy能夠?qū)Ω哐獕夯颊叩难軆?nèi)皮細胞產(chǎn)生更大的毒性作用，嚴重的病例甚至還會引起血管內(nèi)皮功能障礙，因此血小板黏附在管壁上并最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。任軍梅等[18]檢測了150例冠心病患者血中的C-反應蛋白（CRP）和同型半胱氨酸（Hcy）含量，對結(jié)果進行統(tǒng)計學分析，以評估CRP和Hcy在冠心病中的作用和關系，最終證實Hcy與冠心病顯著相關。趙慶霞等[19]發(fā)現(xiàn)AMI組和非AMI組H型高血壓患者血漿Hcy含量差異有統(tǒng)計學意義。H型高血壓是AMI的獨立危險因素，與僅患有高血壓的患者相比，AMI的風險增加。鄭楊等[20]關于冠脈病變程度與H型高血壓的相關性研究結(jié)果顯示，在H型高血壓組中，隨著血漿中Hcy水平的增加，患者將表現(xiàn)出更嚴重的冠狀動脈病變。這與王建軍等[21]報道的結(jié)果一致。

4.2 對腦血管疾病的影響

H型高血壓是中風的危險因素，原因是Hcy能極大地刺激動脈平滑肌細胞的生長，破壞血管平滑肌的正常功能，使組織趨于纖維化和硬化、加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，最終導致心腦血管疾病。陳琳[22]研究表明，每增加5 μmol/L的Hcy，中風風險就增加59%;Hcy每降低3 μmol/L，中風風險可降低24%。一些國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)Hcy增高后中風風險增加了87%。高血壓和HHcy對卒中風險具有顯著的協(xié)同作用。美國的數(shù)據(jù)顯示，在高血壓和HHcy同時發(fā)生的情況下中風發(fā)病風險能顯著增高，但增高程度與性別有關，男性卒中發(fā)病率可增加約11倍，女性卒中發(fā)病率增加約16.3倍[23]。在中國，當高血壓和HHcy同時發(fā)生時，中風的風險增加了11.7倍[24]。

4.3 對腎臟病的影響 Hcy在血液中氧化生成大量自由基，可以增加腎小球通透性，產(chǎn)生微蛋白尿。何世安等[25]研究了尿液中的微量蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者尿液中微量蛋白質(zhì)含量明顯高于非H型高血壓患者。并且尿液中微量蛋白質(zhì)的含量與Hcy增加程度顯著相關，即隨著Hcy含量的增加，尿微量蛋白也增多。所以在治療伴有尿微量蛋白的H型高血壓患者時，應在降血壓同時降尿酸，這對降低尿微量蛋白和減輕腎功能損害具有重要的臨床意義。

5 H型高血壓的治療

5.1 一般治療

除了普通高血壓患者的一般生活方式干預外，建議患有H型高血壓的患者盡可能多地攝取富含葉酸的食物，如綠葉蔬菜、豆類、谷類和動物肝臟等。

5.2 藥物治療

對于H型高血壓患者的治療，應采取雙管齊下的方法，即結(jié)合基于降血壓基礎上的葉酸補充。在降低血壓的過程中，可以通過服用普通的葉酸片來補充葉酸，具有有利經(jīng)濟條件和良好依從性治療的患者也可推薦使用固定組合0.8 mg葉酸的復方制劑降壓。如果血壓達不到標準，可以聯(lián)合使用其他類型的抗高血壓藥物，直到血壓達到標準。Wang等[26]認為補充葉酸可使Hcy水平降低20%以上，中風風險降低25%;Albert[27]的研究得出結(jié)論，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是五大類抗高血壓藥物之一，ACEI和葉酸的聯(lián)合使用顯著降低了心血管和腦血管風險事件的風險。王麗麗[28]研究表明，依那普利葉酸片治療H型高血壓具有良好的臨床療效，可有效降低Hcy水平，控制血壓。由此可見，無論是單獨補充葉酸還是使用含有葉酸的降壓復方制劑對于降低心腦血管危險事件的發(fā)生率都有重要的臨床意義。

6 小結(jié)與展望

H型高血壓是目前國內(nèi)外研究的熱門話題，在中國發(fā)病率很高，它是心血管和腦血管危險事件發(fā)生的重要獨立危險因素，因此需要引起全民的關注。在中國，依那普利葉酸片已經(jīng)過測試，可以控制H型高血壓，并取得了一定的成果，但對于H型高血壓的具體控制情況及對心腦血管疾病的遠期臨床效果還有待于進一步大規(guī)模、多中心的臨床試驗和循證醫(yī)學研究來驗證，為確定新的治療靶向提供一些理論基礎。

參考文獻

[1]李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學學報：醫(yī)學版，2007，39（6）：614-618.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，3（7）：42-93.

[3]胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血壓—預防卒中的新思路[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47（12）：976-977.

[4] Hao L，Ma J，Zhu J，et al.High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate，vitamin B-12，and vitamin B-6 status[J].Journal of Nutrition，2007，137（2）：407.

[5] Fang L，Wang T W，Shao Y K，et al.Association between MTHFRC677T，CBS844ins68 polymorphism and young ischemic stroke[J].Journal of Jilin University：Medicine Edition，2007，3（2）：33.

[6] Tomaiuolo R，Bellia C，Caruso A，et al.Prothrombotic gene variants as risk factors of acute myocardial infarction in young women[J].Journal of Translational Medicine，2012，10（1）：235.

[7]呂純芳，張濤，李麗玲，等.H型高血壓患者代謝性相關指標及MTHFR基因多態(tài)性分析[J].中國熱帶醫(yī)學，2014，14（1）：86-88.

[8] Qin X，Li J，Cui Y，et al.MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults[J].Nutrition Journal，2012，11（1）：2.

[9] Remacha A F，Souto J C，Pi?ana J L，et al.Vitamin B12 deficiency，hyperhomocysteinemia and thrombosis：a case and control study[J].International Journal of Hematology，2011，93（4）：458-464.

[10] Refsum H，Smith A D，Ueland P M，et al.Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations：An Expert Opinion[J].Clinical Chemistry，2004，50（1）：3.

[11] Manolakou P，Angelopoulou R，Bakoyiannis C，et al.The effects of endogenous and exogenous androgens on cardiovascular disease risk factors and progression[J].Reproductive Biology & Endocrinology，2009，7（1）：1-9.

[12]張宇，王林.同型半胱氨酸與H型高血壓研究進展[J/OL].中華老年病研究電子雜志，2016，3（1）：30-38.

[13]張麗英，劉彥春，高銘樞.H型高血壓合并冠心病與高同型半胱氨酸血癥的關系探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（7）：830-832.

[14] Sen U，Moshal K S，Tyagi N，et al.Homocysteine-induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells[J].Journal of Cellular Physiology，2006，209（3）：767-774.

[15]王東霞，吳俊.葉酸對老年H型高血壓患者同型半胱氨酸水平和動脈粥樣硬化的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（2）：205-206.

[16]李濤，張晶晶.H型高血壓中西醫(yī)研究簡況[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2017，31（5）：82-84.

[17]何廣彥.原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸與血管內(nèi)皮功能的關系[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，42（3）：252-254.

[18]任軍梅，王瑞英，黃淑田.冠心病、高血壓病患者脈壓、C-反應蛋白和同型半胱氨酸相關性分析[J].中國心血管病研究，2004，2（7）：504-507.

[19]趙慶霞，盧峰，紀征，等.H型高血壓與急性心肌梗死的相關性[J].中華高血壓雜志，2011（2）：139-142.

[20]鄭揚，杜廣勝，邱強.H型高血壓與冠脈病變程度的相關性研究[J].醫(yī)學信息，2015（10）：39-40

[21]王建軍，高路，葉云，等.急性冠狀動脈綜合征患者血清Hcy水平與冠狀動脈病變的相關性[J].山西醫(yī)科大學學報，2012，43（6）：441-444.

[22]陳琳.血漿同型半胱氨酸與老年高血壓相關性研究[J].九江學院學報：自然科學版，2009，24（3）：11-12.

[23] Towfighi A，Markovic D，Ovbiagele B.Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals：a nationwide study[J].Journal of the Neurological Sciences，2010，298（1-2）：153.

[24] Li J，Jiang S，Zhang Y，et al.H-type hypertension and risk of stroke in chinese adults：A prospective，nested case–control study[J].Journal of Translational Internal Medicine，2015，3（4）：171-178.

[25]何世安，盧華文，劉鐵牛，等.老年H型高血壓和非H型高血壓尿微量蛋白研究[J].中國臨床保健雜志，2012，15（4）：358-360.

[26] Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention：a meta-analysis[J].Lancet，2007，369（9576）：1876-1882.

[27] Albert C M，Cook N R，Gaziano J M，et al.Effect of Folic Acid and B-Vitamins on Risk of Cardiovascular Events and Total Mortality among Women at High Risk for Cardiovascular Disease：A Randomized Trial[J].JAMA，2008，299（17）：2027-2036.

[28]王麗麗.依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床價值分析[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，24（5）：82-83.