潘祺琦

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210036

1 病例資料

兒童，男，8歲，因“發(fā)熱伴咳嗽10天”入院。患兒10天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.2℃、伴咳嗽咳痰，7天前來(lái)我院急診?；純杭韧蟹磸?fù)呼吸道感染史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。查胸片示支氣管肺炎可能，予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g聯(lián)合注射用乳糖酸紅霉素0.25 g，每日1次靜脈滴注，同時(shí)予口服頭孢克肟顆粒50 mg、每日1次，治療4天；患兒仍發(fā)熱，將頭孢呋辛鈉換成注射用頭孢西丁鈉1.5 g靜脈滴注，每日1次，治療2天，發(fā)熱仍反復(fù)。體格檢查：體溫 37.4℃，呼吸 20次/分，脈搏 96次/分，血壓113/76 mmHg?；颊呔裆晕遥人?，左肺可聞及濕羅音，未見(jiàn)其他異常體征。輔助檢查：C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)均正常。診斷為肺炎。考慮患兒精神狀態(tài)欠佳，熱程長(zhǎng)，抗感染療效欠佳，入院予亞胺培南西司他丁鈉（珠海聯(lián)邦制藥）1g聯(lián)合乳糖酸紅霉素0.25g，每日2次，靜脈滴注抗感染治療；鹽酸溴己新注射液100 mL，每日2次靜脈滴注、清宣止咳顆粒1包，每日3次行化痰止咳。治療后患兒體溫正常，咳嗽好轉(zhuǎn)，治療10天后出院。

在患兒抗感染過(guò)程中發(fā)生一件事，藥師在藥學(xué)查房時(shí)，患兒親屬訴入院第4天發(fā)現(xiàn)患者牙齒變黃（見(jiàn)圖1），并且刷牙不能去除，親屬詢問(wèn)牙齒變黃是否與輸注亞胺培南西司他丁鈉有關(guān)。通過(guò)交流得知本次用藥中除亞胺培南西司他丁鈉外，其他藥物患者既往有用藥史，均未發(fā)現(xiàn)用藥后牙齒變黃?；純簾o(wú)牙病史，牙齒發(fā)育正常，處于換牙階段，平日口腔衛(wèi)生習(xí)慣良好，早晚兩次刷牙?；颊呒议L(zhǎng)主動(dòng)要求繼續(xù)該藥治療至療程滿，故又繼續(xù)用藥4天，停藥時(shí)目視患兒牙齒黃色較前稍深。藥師懷疑患兒牙齒黃染與該藥相關(guān)，建議去口腔科就診。通過(guò)電話隨訪得知，患兒出院后一個(gè)月內(nèi)牙齒黃染未進(jìn)一步加深，雖每日早晚刷牙也未能變淡。患兒隨后于口腔科就診，通過(guò)洗牙后牙齒恢復(fù)原色。

圖1 患兒使用亞胺培南西司他丁第6天牙齒黃染狀況

2 討 論

本例患兒輸注亞胺培南西司他丁鈉4天后發(fā)現(xiàn)牙齒黃染，其他合并用藥既往有用藥史，均未發(fā)生牙齒黃染；患兒繼續(xù)用藥后牙齒黃染進(jìn)一步加深，停藥后黃色未再加深。

亞胺培南西司他丁鈉藥品說(shuō)明書(shū)（珠海聯(lián)邦制藥）不良反應(yīng)項(xiàng)下記錄有“牙齒或/和舌色斑”的警示，故考量其牙齒黃染確為亞胺培南西司他丁鈉所致。

亞胺培南西司他丁鈉為廣譜抗生素，尤其對(duì)革蘭陰性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，臨床多用于重癥感染的治療。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括靜脈炎/血栓性靜脈炎、惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、抽搐等，牙齒著色的發(fā)生率＜0.2%[1]。目前文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道甚少。Ku C等[2]報(bào)道3例患者靜脈輸注亞胺培南西司他丁鈉后牙齒變黃。3例患者均應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉約2周后牙齒變黃，并且刷牙不能去除，其中兩名患者通過(guò)洗牙去除，一名患者通過(guò)一種丙烯酸的涂料使牙齒變白。Scanlon N等[3]報(bào)道1例30歲女性患者靜脈輸注亞胺培南西司他丁鈉5天后牙齒呈黃褐色，并主訴2年前應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉后也發(fā)生了類(lèi)似的情況。該患者兩次牙齒著黃均是通過(guò)牙醫(yī)洗牙去除。

藥物導(dǎo)致的牙齒變色分為外源性著色和內(nèi)源性著色兩種。外源性著色是牙齒表面著色，一般通過(guò)刷牙或洗牙可以去除。以往報(bào)道的主要有：含金屬鹽的口服溶液/含漱液（如補(bǔ)鐵口服溶液致牙齒呈深棕色或黑色；高錳酸鉀含漱液致牙齒呈黑紫色等）、含陽(yáng)離子的溶液/含漱液（如氯己定溶液/含漱液致牙齒呈褐色等）、阿莫西林克拉維酸鉀致牙齒呈黃色或灰褐色、利奈唑胺致牙齒呈褐色[4]。內(nèi)源性著色是牙齒發(fā)育過(guò)程中牙齒內(nèi)部組織著色，常伴其結(jié)構(gòu)異常，可發(fā)生在牙齒萌出前或萌出后，需要通過(guò)專(zhuān)科漂白或修復(fù)矯正。目前報(bào)道的主要有：牙齒發(fā)育礦化期、使用四環(huán)素類(lèi)藥物致牙齒呈黃褐色或灰褐色（四環(huán)素牙），或是該期間攝入過(guò)多的氟化物致牙齒著色（氟斑牙）。也有個(gè)案報(bào)道，環(huán)丙沙星致嬰兒的牙齒呈綠色，并且通過(guò)洗牙不能去除[5]；格列本脲治療新生兒糖尿病致牙齒出現(xiàn)輕/中度著色、甚至牙釉質(zhì)缺損[6]。

亞胺培南西司他丁鈉致牙齒著色的機(jī)制尚不明確，但目前報(bào)道均認(rèn)為屬外源性著色。Ku C等[2]認(rèn)為，其原因不同于四環(huán)素分子與牙體組織內(nèi)的鈣結(jié)合、形成極穩(wěn)定的螯合物，沉積于牙體組織中使其牢固著色；并且亞胺培南西司他丁鈉的分子也沒(méi)有足夠小到像氟化物那樣能進(jìn)入牙釉質(zhì)內(nèi)而導(dǎo)致著色。該作者認(rèn)為，其機(jī)制可能類(lèi)似于氯己定溶液，是由于藥物吸附食物中色素所致。Walker SE等[7]認(rèn)為，亞胺培南西司他丁鈉致牙齒著色是該藥導(dǎo)致牙齒表面積存的菌斑或結(jié)石著色，并沒(méi)有導(dǎo)致牙釉質(zhì)和/或牙本質(zhì)著色。該案例中患者8歲，用藥期間并未飲用茶水、咖啡、葡萄酒等易致牙齒著色的飲料，牙齒表面也無(wú)菌斑與結(jié)石的積存，故其發(fā)生機(jī)制仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

本案例提示，使用亞胺培南西司他丁鈉期間應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生保健，若患者出現(xiàn)牙齒著色，應(yīng)尋求牙科醫(yī)生的幫助，尤其對(duì)兒童更應(yīng)慎重，以免因影響美觀而造成心理問(wèn)題。