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        單克隆抗體藥物及抗體偶聯(lián)藥物的藥代動力學研究進展

        2019-12-09 03:25:54高華曄李嫻靜鐘書霖常學鳳
        藥學與臨床研究 2019年3期
        關鍵詞:偶聯(lián)單克隆靶標

        高華曄 ,李嫻靜 ,鐘書霖 ,常學鳳 ,劉 謙 ,丁 黎 ,,3*

        1中國藥科大學 藥學院,南京 210009;2南京創(chuàng)聚醫(yī)藥科技有限公司,南京 211100;3南京科利泰醫(yī)藥科技有限公司,南京 211100

        生物技術藥物以美國禮來1982年推出世界上第一個人工基因合成的人胰島素優(yōu)泌林為起點,在近30年來得到了飛速發(fā)展。其中,抗體類藥物占據(jù)了巨大的市場份額。從1986年首個抗體藥物Orthoclone OKT3獲批上市以來,經(jīng)過30多年的發(fā)展,截至2018年,美國FDA累計批準上市了81個抗體類藥物。其中包括單克隆抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體藥物等。

        治療性單克隆抗體(Therapeutic Monoclonal Antibodies,mAb)是通過分子生物學手段得到的針對單一抗原表位的高度均一且具有藥理學作用的一類抗體藥物。單克隆抗體藥物特點在于其靶向性強、毒性小、研發(fā)相對容易,長期位居生物技術藥物研發(fā)的主流。2018年全球藥物銷售前10席,其中有8席是屬于生物技術藥物;而8席中又有5席是屬于單克隆抗體類藥物,尤其是其中的阿達木單抗,從2012年至2018年上半年都一直占據(jù)著銷售排行榜的第一名,2018年全年的銷售額接近200億美元,是名副其實的藥王。

        抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)是一類通過化學接頭將單克隆抗體與不同數(shù)目小分子細胞毒素(效應分子)偶聯(lián)起來的藥物。此類藥物結(jié)合了單克隆抗體的靶向性強和小分子毒素的高活性等優(yōu)點,既降低了小分子細胞毒素的毒副作用,又提高了療效,成為了近年來腫瘤治療藥物的研究熱點之一。

        雙特異性抗體 (Bispecific Monoclonal Antibodies,Bs Abs)是一種自然狀態(tài)下不存在、人工制備出來的、能同時結(jié)合兩種不同抗原的抗體。其作用機制主要有3種:(1)介導免疫細胞殺傷;(2)雙靶點信號阻斷;(3)促進蛋白形成功能性復合體。自2014年12月,美國FDA批準全球首個雙特異性抗體Blinatumomab(Blincyto)以來,全球已有數(shù)十個雙特異性抗體進入到了臨床研發(fā)階段。

        近幾年來,隨著國際上阿達木單抗(Adalimumab)、英夫利昔單抗(Infliximab)、利妥昔單抗(Rituximab)以及曲妥珠單抗(Trastuzumab)等重磅生物藥物專利的到期或即將到期,以及 靶向 PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1)、PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)的納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿特朱單抗(Atezolizumab)等免疫檢查點的單克隆抗體藥物的上市和其在腫瘤治療方面顯示出的療效,在國內(nèi)引發(fā)了一大波抗體藥物的仿制以及研發(fā)熱潮。與歐美等發(fā)達經(jīng)濟體的抗體藥物研發(fā)相比較,國內(nèi)的抗體藥物研發(fā)起步較晚、專業(yè)人才以及技術儲備不足。此外,因抗體類藥物的藥代謝動力學特征與小分子藥物的藥代動力學特征有著較大的差別,藥代動力學特征又是藥物的篩選與開發(fā),以及臨床給藥方案設計等的基礎。深刻地認識與理解抗體類藥物的藥代謝動力學特征,將有利于從理論上指導抗體類藥物的研發(fā)。

        本文從藥代動力學特征的四個方面:吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、排泄 (Excretion),即ADME過程,對單克隆抗體藥物以及ADC藥物的藥代動力學特征進行綜述,為抗體類藥物的研發(fā)以及臨床給藥設計等提供參考。

        1 單克隆抗體ADME過程

        1.1 吸收

        大部分單克隆抗體藥物經(jīng)靜脈注射給藥,不涉及吸收過程,也可經(jīng)皮下或肌肉注射給藥[1]。單克隆抗體藥物經(jīng)皮下或肌肉注射給藥涉及吸收過程,過程如下:藥物由細胞外基質(zhì)(Extracelluar Matrix,ECM)進入間質(zhì)(Interstitium)后,進入血液或淋巴系統(tǒng)。一般認為,大分子藥物(分子量大于20 kDa)先進入淋巴系統(tǒng),然后被輸送至血液循環(huán)系統(tǒng)[2]。皮下或肌肉注射給藥的生物利用度比靜脈注射給藥要低,這是因為單克隆抗體藥物存在于間質(zhì)液或淋巴系統(tǒng)時可被降解[2]。由于淋巴液流入血液速率緩慢,所以單克隆抗體藥物經(jīng)皮下或肌肉注射給藥的吸收速率也較慢,相應的血藥濃度達峰時間則變長[3]。例如,美國AMGEN公司進行的一項阿達木單抗生物類似藥ABP501及阿達木單抗在健康志愿者單次給藥的藥代動力學、安全性、耐受性以及免疫原性的比較研究中,皮下注射40 mg的藥物,其Tmax長達120 h。

        1.2 分布

        單克隆抗體藥物進入血液循環(huán)后,必須穿過血管壁到達靶組織以發(fā)揮相應的藥理作用。這一過程至少包括兩步:(1)抗體藥物穿過血管壁到達間質(zhì)空間;(2)藥物由細胞外基質(zhì)擴散至靶標[1]。一般認為,單克隆抗體可經(jīng)對流作用(Convection)或內(nèi)吞作用(Endocytosis)通過血管內(nèi)皮細胞進入間質(zhì)[4]。對流作用指血漿在毛細血管動脈端濾過管壁生成組織液時,抗體可通過血管內(nèi)皮細胞間隙進入間質(zhì);同時,抗體也可通過淋巴系統(tǒng)回流至血液。內(nèi)吞作用指血液中的抗體通過胞吞進入血管上皮細胞,進而再轉(zhuǎn)運至細胞膜,而后被釋放至組織液。由于單克隆抗體的分子量大且親脂性差,其表觀分布容積很低,其主要分布在血液、細胞外基質(zhì)和淋巴系統(tǒng)中[4,5]。

        1.3 代謝

        單克隆抗體藥物由于其特殊性與小分子藥物的代謝過程有較大差異。單克隆抗體藥物的代謝主要通過在細胞內(nèi)發(fā)生蛋白水解并生成肽片段與氨基酸的方式,其過程復雜,半衰期較長,一般在2~30天;而小分子藥物的代謝需要細胞色素 P450(Cytochrome P450,CYP450)酶的參與,其半衰期較短,一般不超過24 h[3]。

        1.3.1 靶向介導的特異性代謝途徑 靶向介導的特異性代謝途徑是指由單克隆抗體的Fab區(qū) (Fragment of Antigen Binding)與其藥理學靶標相互作用介導的特異性代謝途徑。單克隆抗體與靶抗原特異性結(jié)合后內(nèi)化(Internalization)進入細胞,在細胞內(nèi)溶酶體的作用下被分解為肽片段與氨基酸[5]。該途徑根據(jù)單克隆抗體的劑量與靶標的表達水平可被飽和[3]。

        1.3.2 非特異性代謝途徑 非特異性代謝途徑不依賴于抗體與靶標抗原的特異性作用,而是通過抗體的Fc區(qū)(Fragment Crystallizable)與巨噬細胞、自然殺傷細胞、B細胞、T細胞等效應細胞表面的Fc受體(Fc Receptor)結(jié)合而使抗體被內(nèi)化[5]。其中一部分抗體被內(nèi)化至以上效應細胞后在溶酶體的作用下,被降解成肽片段和氨基酸;另一部分抗體則在弱酸性條件下,通過Fc段與FcRn(Neonatal Fc Receptor,新生兒Fc受體)結(jié)合被轉(zhuǎn)運至細胞表面而免于被降解[6]。由于FcRn對于抗體的保護作用,使得該途徑具有較低的代謝清除率。內(nèi)源性IgG與治療性IgG單克隆抗體藥物均存在這種非特異性代謝途徑。對于靶向可溶性抗原的單克隆抗體,其主要是通過以上Fc片段介導的非特異性代謝途徑進行代謝的,而且這種途徑主要存在于低劑量抗體水平或高可溶性抗原水平的情況下[7]。

        1.3.3 單克隆抗體藥物的免疫原性 治療性單克隆抗體藥物在發(fā)展過程中,研究者一直都在通過不斷的人源化嘗試以減少它的外源屬性,從而降低免疫原性。但是由于個體差異的存在,抗體藥物對于一些個體或多或少的存在免疫原性,從而刺激機體產(chǎn)生抗藥物抗體(Anti-Drug Antibody,ADA)[7]??顾幬锟贵w可以與藥物特異性結(jié)合,進而通過Fc片段介導的非特異性代謝途徑被免疫系統(tǒng)消除,而使藥物的代謝清除率增高。

        1.4 排泄

        完整的單克隆抗體藥物由于其分子量較大,不能被腎小球濾過以至于不能通過腎臟排泄。單克隆抗體在相應效應細胞中經(jīng)溶酶體途徑分解為肽片段和氨基酸后則可以經(jīng)腎臟排泄。同時,分解生成的肽片段與氨基酸還可以參與機體能量供應與新蛋白質(zhì)的合成[4]。

        2 抗體偶聯(lián)藥物藥代動力學特征及與單克隆抗體藥物的異同

        抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是一類新型分子實體,它通過化學接頭將單克隆抗體與不同數(shù)目小分子細胞毒素 (效應分子)偶聯(lián)起來,利用單克隆抗體的靶向性將效應分子遞送至預期的藥理學靶標,以達到理想的治療效果。ADC藥物的ADME過程受其結(jié)構(gòu)中三個部分的共同作用:單克隆抗體部分是ADC藥物的主干;ADC藥物的藥動學特征主要由其單克隆抗體部分決定;化學接頭、小分子藥物、藥物抗體比(Drug Antibody Ratio,DAR)對于ADC分子的藥代動力學過程也有影響[8,9]。單克隆抗體本身具有清除率較低、半衰期較長、表觀分布容積較低等藥動學特征。作為整體,ADC藥物的藥動學特征與單克隆抗體類似。例如,輝瑞公司研發(fā)的靶向CD22的抗體偶聯(lián)藥物伊珠單抗奧加米星(Inotuzumab Ozogamicin)的半衰期為12.3天,清除率為0.0333 L·h-1[10]。但是由于ADC藥物中化學接頭的存在及DAR的不同,使得ADC藥物的藥代動力學與其裸抗體相比有所不同。例如,美國西雅圖基因公司和日本武田公司合作開發(fā)的一種靶向CD30的新型抗腫瘤藥物Brentuximab Vedotin是通過化學接頭將海兔毒素類衍生物單甲基 auristainE(MMAE)與 Brentuximab(布妥昔單抗)偶聯(lián)而得。Brentuximab Vedotin的半衰期為4~6天,而未偶聯(lián)MMAE的布妥昔單抗的半衰期長達1~3周[11]。

        2.1 吸收

        ADC藥物一般經(jīng)靜脈注射給藥,不涉及吸收過程。

        2.2 分布

        與單克隆抗體類似,當毛細血管動脈末端的血壓大于周圍組織的膠體滲透壓時,在血液中ADC藥物可以通過血管內(nèi)皮細胞間隙轉(zhuǎn)移到間質(zhì)液。例如,將Doxorubicin與人源化抗CD74 抗體(hLL1)連接形成的 ADC 藥物(IMMU-110)在 BALB/C小鼠的13個組織中的分布概況與裸抗體hLL1相似[12]。進入間質(zhì)液后,ADC與靶標結(jié)合并內(nèi)化進入細胞,而部分不與間質(zhì)液靶標作用的ADC通過淋巴系統(tǒng)再循環(huán)至血液內(nèi)[13]。由于血管內(nèi)皮細胞間隙及淋巴系統(tǒng)回流的限制,ADC藥物在組織中的濃度遠低于血液,表觀分布容積小。例如Ocean AJ等[14]發(fā)現(xiàn),當 Sacituzumab Govitecan(IMMU-132)的給藥劑量為8mg·kg-1時,IMMU-132 的表觀分布容積僅為 35.76±12.6mL·kg-1,表明ADC藥物在組織中分布有限。

        ADC藥物的分布受到靶標抗原在體內(nèi)分布以及組織器官血流量豐度的影響。例如,某些ADC藥物的靶標抗原可由腫瘤細胞或正常組織細胞脫落而進入循環(huán)系統(tǒng)[15],ADC可與這些存在于循環(huán)系統(tǒng)的抗原結(jié)合而影響其分布,由此形成的復合物可由肝臟清除,該過程中釋放效應分子造成肝毒性[12]。

        2.3 代謝

        與單克隆抗體類似,ADC藥物的代謝可分為靶標介導的特異性代謝、非靶標介導的非特異性代謝以及ADC藥物的免疫原性。

        2.3.1 靶向介導的特異性代謝途徑 靶標介導的特異性代謝過程,即ADC藥物與存在于細胞表面的靶抗原結(jié)合形成ADC-抗原復合物,該復合物隨即內(nèi)化進入靶細胞并在細胞中降解。如Erickson HK等[16]分別向腫瘤組與非腫瘤組小鼠靜脈注射T-DM1、T-SPP-DM1,腫瘤組小鼠T-DM1與TSPP-DM1 的清除率分別為 80 mL·d-1·kg-1和 40 mL·d-1·kg-1;而非腫瘤組小鼠T-DM1與T-SPP-DM1的清除率分別為40.1mL·d-1·kg-1和 18.9mL·d-1·kg-1。 此結(jié)果證明,ADC 藥物靶標介導特異性代謝過程的存在。

        2.3.2 非特異性代謝途徑 非靶標介導的非特異性代謝過程,通常會導致小分子細胞毒素釋放至非預期靶點。其中一種被稱為 “清道夫受體”(Scavenger Receptors)的一組蛋白質(zhì),常表達在骨髓細胞和肝臟的竇狀內(nèi)皮細胞中[12],ADC藥物可通過該受體被清除。另一種非特異性代謝途徑為非特異性胞飲作用(Nonspecific Pinocytosis)。與受體介導的內(nèi)化作用不同,胞飲作用是一種非特異性過程,效應細胞可吸收細胞間質(zhì)液、包括細胞間質(zhì)液中存在的ADC。

        2.3.3 ADC與裸抗體代謝產(chǎn)物的區(qū)別 ADC是抗體部分、化學接頭、效應分子共同構(gòu)成的藥物,與裸抗體不同,其代謝產(chǎn)物比較復雜。除了生成無活性的肽片段與氨基酸,ADC代謝后還會生成仍具有細胞毒性的效應分子。由于化學接頭類型的不同(即為可裂解型與不可裂解型化學接頭)[17],ADC代謝包括兩種可能過程:①去偶合過程;②分解代謝過程。

        ①去偶合代謝過程:去偶合過程指通過酶促反應或化學反應從ADC釋放游離的細胞毒性藥物,同時保留抗體骨架[18],這種方式主要發(fā)生在化學接頭為可裂解型的ADC藥物中。例如,Immunomedics公司旗下的候選產(chǎn)品Sacituzumab Govitecan(IMMU-132)是由抗TROP-2單克隆抗體和細胞毒性藥物SN-38組成。TROP-2是一種細胞表面受體,在包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤組織中均有過度表達,而在人類正常組織中幾乎沒有表達。Sacituzumab Govitecan經(jīng)去偶合過程生成游離的效應分子SN-38[14]。再如,Immunomedics公司研制的 Milatuzumab Doxorubicin(IMMU-110)是由阿霉素(Doxorubicin)和抗CD47人源化的單克隆抗體Milatuzumab構(gòu)成。Milatuzumab Doxorubicin經(jīng)去偶合過程生成游離的效應分子 Doxorubicin[19]。

        ②分解代謝過程:分解代謝過程指ADC抗體部分經(jīng)分解代謝形成具有較高活性的效應分子結(jié)構(gòu)類似物(帶有氨基酸殘基和/或偶聯(lián)子的效應分子)[18],這種方式主要發(fā)生在化學接頭為不可裂解型的ADC藥物中。如于2013年2月獲得美國FDA批準,用于HER2陽性乳腺癌治療的ADC藥物TSMCC-DM1 (Ado-trastuzumab Emtansine;Trastuzumab-SMCC-DM1)是由美登素衍生物DM1通過不可裂解型硫醚鍵接頭SMCC與曲妥珠單克隆抗體偶聯(lián),其主要代謝產(chǎn)物為賴氨酸殘基-SMCC-DM1[18]。形成的游離效應分子或效應分子結(jié)構(gòu)類似物在體內(nèi)可繼續(xù)接受藥物代謝酶介導的生物轉(zhuǎn)化[15]。大體上,可裂解型化學接頭ADC藥物的清除率比不可裂解型化學接頭ADC藥物的清除率高[12]。如Erickson HK等[20]發(fā)現(xiàn),分別給予小鼠靜脈注射T-DM1和T-SPP-DM1,具有可裂解型二硫鍵接頭的T-SPP-DM1的清除率和半衰期分別為40.1 mL·d-1·kg-1和2.7 d;而具有不可裂解型硫醚鍵接頭的T-DM1的清除率和半衰期分別為18.9 mL·d-1·kg-1和5.9 d,這與以上結(jié)論相符。

        2.3.4 ADC藥物的免疫原性 由于ADC藥物在抗體部分的基礎上偶聯(lián)了外源成分的小分子細胞毒素,使得ADC藥物具有比裸抗強的免疫原性,從而使得機體在給藥后更易產(chǎn)生ADA[21]。同裸抗產(chǎn)生ADA后的代謝途徑一樣,ADA與ADC結(jié)合后,同樣使得機體加快對ADC藥物分子的清除。

        2.4 排泄

        完整的ADC分子或裸抗體分子由于其分子量較大,不可能通過腎小球濾過排泄,但是ADC的小分子代謝產(chǎn)物則有可能。另外,這些代謝產(chǎn)物也可能通過轉(zhuǎn)運體的介導排泄至糞便中。同時,代謝生成的肽片段與氨基酸還可以參與機體能量供應與新蛋白質(zhì)的合成[22]。

        3 結(jié) 語

        生物技術藥物已成為當今世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點,而抗體類藥物的研發(fā)又是其重中之重。以醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大省江蘇省為例:2015~2017年該省共受理生物制品藥70件,占全國的10.5%;其中全人源化抗體注冊申請就有25件,占受理數(shù)的36%[23]。對抗體類藥物的藥代動力學數(shù)據(jù)進行的總結(jié)性研究,勢必會助力同類型產(chǎn)品的研發(fā)進程;需進一步促進產(chǎn)業(yè)自身的發(fā)展,尤其是在臨床研究階段,可有效減少不必要過程的耗時,加快藥品的上市,早日造福病患。

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