劉慧玲 余王梅 鄭彩霞

突發(fā)性耳聾(sudden hearing loss, SHL)是耳鼻喉科和神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病之一，多指突然發(fā)生感覺性聽力喪失，發(fā)生后患者常伴有眩暈及耳鳴癥狀，對(duì)患者的生活和心理造成了嚴(yán)重影響。SHL的主要發(fā)病機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，其中一個(gè)可能機(jī)制為內(nèi)耳血供障礙[1]。巴曲酶是一種類固醇激素，是治療急性缺血性腦血管病的常用藥物，具有降低纖維蛋白原、改善微循環(huán)的作用。有研究報(bào)道，其能用于治療SHL[2]。銀杏葉提取物(金納多注射液)具有改善內(nèi)耳循環(huán)的作用，適用于耳鳴、眩暈、聽力下降及神經(jīng)障礙等疾病的診治。有研究表明，其對(duì)于SHL也有較好的治療效果[3]。已有報(bào)道兩者聯(lián)用能提高SHL的治療效果[4-7]，但各研究納入的樣本量有限，且未見此類的Meta分析報(bào)道。為擴(kuò)大研究的樣本量，故對(duì)其進(jìn)行Meta分析。本研究通過收集國(guó)內(nèi)外銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療SHL的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行Meta分析，旨在為其臨床應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

電子檢索Pubmed、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)到2018年11月30日。中文以“巴曲酶/東菱迪芙”“銀杏葉/金納多”“突發(fā)性耳聾”為檢索詞，英文以“ginkgo biloba”“Batroxobin”“sudden hearing loss”為Mesh詞檢索數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)報(bào)道不全的文獻(xiàn)，聯(lián)系文獻(xiàn)作者，獲取更詳細(xì)的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)突發(fā)性耳聾的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床癥狀以突發(fā)性的感音神經(jīng)性聽力損失為主;②研究類型RCTs；③干預(yù)措施為觀察組給予銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶進(jìn)行治療，對(duì)照組給予銀杏葉提取物、巴曲酶或其他基礎(chǔ)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未采用隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)；②對(duì)本研究藥物過敏者；③妊娠及哺乳期女性；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑥綜述類文獻(xiàn)；⑦會(huì)議論文；⑧畢業(yè)論文；⑨與作者聯(lián)系后未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括總有效率、治愈率、藥品不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生情況。患者突發(fā)性耳聾癥狀無明顯改善或進(jìn)一步惡化判為無效?；颊咄话l(fā)性耳聾基本恢復(fù)原有水平判為治愈?？傆行?(總?cè)藬?shù)-無效人數(shù))/總?cè)藬?shù)。治愈率=治愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，之后查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下數(shù)據(jù)：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的檢測(cè)與評(píng)價(jià)、研究結(jié)果及結(jié)論等。以上結(jié)果若出現(xiàn)分歧，由第三位研究者決定。并按照J(rèn)adad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值。先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥ 0.1或I2≦50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2> 50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，漏斗圖法檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚，逐一剔除單項(xiàng)研究法對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)制定的檢索條件，初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)71篇；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除不完全相關(guān)文獻(xiàn)56篇，得到15篇；仔細(xì)閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇，最后納入文獻(xiàn)8篇[4-7,9-12]。

2.2 納入研究的基本特征

納入8項(xiàng)研究，共有795例受試者，所有受試者為SHL患者。觀察組使用銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶進(jìn)行治療，對(duì)照組使用銀杏葉提取物、巴曲酶或其他基礎(chǔ)治療。納入的8項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)字樣，其中3項(xiàng)[4,6,9]為隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[11]為隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，其余未描述隨機(jī)方法。8項(xiàng)研究中有6項(xiàng)[4,6-7,9-11]進(jìn)行了ADR的文字描述。根據(jù)Jadad評(píng)分量表顯示，4篇文獻(xiàn)[4,6,9,11]的評(píng)分為2分，其余4篇[5,7,10,12]為1分。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶總有效率的Meta分析結(jié)果

納入7項(xiàng)研究[4-7,9-11]，觀察組410人次，對(duì)照組409人次。各研究結(jié)果之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性低(I2= 0%，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶能提高治療突發(fā)性耳聾的總有效率(OR=4.18，95%CI: 2.66～6.57)，見圖1。

2.3.2銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治愈率的Meta分析結(jié)果

納入8項(xiàng)研究[4-7，9-12]，觀察組共460例，對(duì)照組共459例。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低(I2=27%，P=0.21)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療突發(fā)性耳聾的治愈率優(yōu)于對(duì)照組(OR=2.30，95%CI：1.70～3.10)，見圖2。

2.3.3ST銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶的ADR發(fā)生情況

從表1中可以看出，銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療后的ADR主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴等，且較為輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

2.3.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

通過逐一剔除單項(xiàng)研究法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。如對(duì)銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治愈率的敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大的文獻(xiàn)[6]和權(quán)重最小的文獻(xiàn)[12]，并將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未剔除前的比較，結(jié)果沒有發(fā)生顯著的變化。結(jié)論一致證明其結(jié)果較為穩(wěn)定。采用RevMan5.1軟件對(duì)總有效率指標(biāo)的納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果見圖3，各項(xiàng)研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

表1 納入研究的基本特征

注：常 = 常規(guī)治療，銀 = 銀杏葉提取物注射液，巴 = 巴曲酶注射液。

圖1 銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶總有效率meta分析的森林圖

圖2 銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治愈率meta分析的森林圖

圖3 銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶總有效率的漏斗圖

3 討論

SHL患者聽力突然下降，嚴(yán)重干擾患者的正常生活及工作。SHL的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，主要認(rèn)為可能跟內(nèi)耳血供障礙、病毒感染、自身免疫失衡及膜迷路破裂等相關(guān)[1]。銀杏葉提取物是從銀杏葉中提取研制的中藥制劑，主要有效成分為銀杏黃酮苷，白果內(nèi)酯、銀杏苦內(nèi)酯等，具有抗血小板聚集、清除氧自由基、舒張血管、降低血黏度等作用[13]，有效改善患者的微循環(huán)，對(duì)SHL的療效顯著。巴曲酶是一種血栓溶解劑，可有效降低纖維蛋白原、血黏度、抑制血小板聚集、抑制血栓形成，同時(shí)能減輕神經(jīng)組織的損失，減少病變部位的滲出，消除水腫，對(duì)于SHL也存在一定的療效。已有研究報(bào)道[4-5]，兩者聯(lián)用能提高療效。這些研究數(shù)量較多，但是大多納入的病例數(shù)少，臨床療效存在一定的爭(zhēng)議。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療SHL的RCTs進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，在單用銀杏葉提取物或巴曲酶亦或者其他常規(guī)治療基礎(chǔ)上，銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶能有效提高SHL治療的總有效率和治愈率(P<0.05)，提示兩者聯(lián)合使用對(duì)于SHL有較好的療效。而兩者聯(lián)用后的ADR發(fā)生情況主要表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴等，且較為輕微，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。由此可見，銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶在治療SHL方面療效顯著。

但本次Meta分析也存在一定的局限性。首先本文納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，可能存在一定的語種偏倚。本文納入研究數(shù)量較少，可能存在一定的發(fā)表偏倚。通過Jadad評(píng)分量表看出，納入的部分文獻(xiàn)評(píng)分較低，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)存在高風(fēng)險(xiǎn)因素。部分文獻(xiàn)未報(bào)道具體的隨機(jī)方法，可能導(dǎo)致試驗(yàn)存在選擇性偏倚。大部分文獻(xiàn)未對(duì)樣本量的來源依據(jù)作出交代，可能使結(jié)果受機(jī)遇的影響較大。大部分文獻(xiàn)未進(jìn)行退出及失訪情況的報(bào)道，可能引起失訪偏倚。以上原因均導(dǎo)致文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，從而在一定程度上影響本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。同時(shí)，本研究中的對(duì)照組類型不一致，而由于研究數(shù)量的限制，無法對(duì)其進(jìn)行亞組分析。鑒于此，仍需設(shè)計(jì)更好的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。本文比較的是兩者聯(lián)用后的短期總有效率和治愈率，未設(shè)立長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)，因此對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后和再?gòu)?fù)發(fā)率未進(jìn)行探討。而這種長(zhǎng)期指標(biāo)對(duì)于患者可能更為有利，也更具有臨床意義，后期可對(duì)此進(jìn)行深入研究。

綜上所述，銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療SHL具有較好的有效性，值得臨床推廣。鑒于納入的研究具有一定的局限性，故仍需設(shè)計(jì)更好的大規(guī)模臨床RCTs來進(jìn)行驗(yàn)證。