馬曉紅 孟午生 邢惠芳

維生素D（Vitamin D）是一種脂溶性類固醇衍生物，傳統(tǒng)意義中的維生素D 主要作用于鈣磷代謝、骨代謝方面，近年來研究發(fā)現(xiàn)其有激素樣特性，維生素D通過皮膚吸收后，經(jīng)過肝臟及腎臟兩次羥化后變成有活性的1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］，與靶器官細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體（VDR）結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。VDR 廣泛存在于如免疫細(xì)胞、胰腺、甲狀旁腺、腦、心臟、皮膚和胃腸道等組織中，維生素D 不僅可作用于上述組織，它還被發(fā)現(xiàn)是維持葡萄糖耐量和葡萄糖依賴的正常胰島素分泌的必需物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與2型糖尿病（T2DM）的患病率增加有關(guān)[2]，而補(bǔ)充維生素D 則能改善這些患者的胰島素抵抗和空腹血糖水平[3]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中關(guān)于補(bǔ)充維生素D的研究多集中在補(bǔ)充活性維生素D3，考慮到服用活性維生素D3的經(jīng)濟(jì)成本及發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，故本研究對(duì)伴維生素D缺乏的新發(fā)2型糖尿病患者予以不同劑量的普通維生素D3 治療3 個(gè)月，觀察不同濃度的25-羥維生素D 與胰島素抵抗的關(guān)系，為糖尿病的治療提供一個(gè)試驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料納入2016年4～6月在我院門診新診斷的并伴有維生素D 缺乏的2 型糖尿病患者120例，男68例，女52例，平均（48.73±7.81）歲。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)同1999年世界衛(wèi)生組織制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前針對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)并未達(dá)成共識(shí)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為25-（OH）D＞75nmol/L為維生素D 充足，25-（OH）D 50～75nmol/L 為不足，25-（OH）D＜50nmol/L 為缺乏[4]。入組的患者糖化血紅蛋白≤8.0%，除糖尿病飲食運(yùn)動(dòng)外，給予除促泌劑和胰島素增敏劑類的降糖藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心肝腎功能異常；腫瘤及自身免疫?。患谞钕偌凹谞钆韵俨。还琴|(zhì)疏松癥、代謝性骨??；曾服過抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素；3 個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充維生素D 及其衍生物；1周內(nèi)暴曬史。

1.2 研究方法將患者隨機(jī)分成3組，各40例，采集基線資料：體重指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血鈣（Ca）、磷（P）、甲狀旁腺激素（PTH）、25-羥維生素D[25-（OH）D]、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗用胰島素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-IR），對(duì)照組予以安慰劑，實(shí)驗(yàn)組A 予以維生素D3 1 000U/d（澳洲奧斯特林制藥公司生產(chǎn)，維生素D3，1 000U/粒，服用1 粒），實(shí)驗(yàn)組B 予以維生素D3 2 000U/d（澳洲奧斯特林制藥公司生產(chǎn)，維生素D3，1 000U/粒，服用2粒），均為早餐后頓服，連續(xù)治療12周，在此期間降糖藥方案不變，所有受試者需每周戶外曬太陽2～3次，30min/次。12周結(jié)束時(shí)重復(fù)記錄上述數(shù)據(jù)。所有受試者均需隔夜空腹采集靜脈血，常溫離心血清，并分裝在EP管中，凍存在-20℃低溫冰箱。生化指標(biāo)的測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀，血糖采用葡萄糖氧化酶法，糖化血紅蛋白采用乳膠凝集反應(yīng)法進(jìn)行測(cè)定，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素水平，維生素D水平的測(cè)定通過25-（OH）D來反應(yīng)，采用電化學(xué)發(fā)光法，羅氏Cobus E601儀器。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 13.0 軟件分析處理，采用t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 安全性所有受試者每月監(jiān)測(cè)24h尿鈣水平，均在正常范圍內(nèi)。對(duì)照組中有2例患者、實(shí)驗(yàn)組A中1例患者因血糖波動(dòng)大需調(diào)整治療方案而剔除。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前基線數(shù)據(jù)的比較3 組患者的年齡、性別構(gòu)成比、BMI、糖化血紅蛋白、血鈣、磷、甲狀旁腺激素、血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、25-羥維生素D 在治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療前后各組組內(nèi)各觀察指標(biāo)的比較治療后3 組在BMI、HbA1c、空腹胰島素、血鈣、磷均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。25-羥維生素D 在治療前后實(shí)驗(yàn)組A 及實(shí)驗(yàn)組B 均有顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HOMA-IR、血糖在實(shí)驗(yàn)組B中治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別P=0.004和P=0.001），在對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組A中無顯著性差異。PTH在實(shí)驗(yàn)組B 中治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），在對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組A中無顯著性差異，見表1。

2.3 治療后各組患者組間各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較3 組患者治療后BMI、HbA1c、血鈣、磷、空腹胰島素兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血糖、HOMA-IR、PTH這3項(xiàng)指標(biāo)在3組之間的兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P=0.045，P=0.046，P=0.018），且實(shí)驗(yàn)組B與對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P=0.036，P=0.041，P=0.015），實(shí)驗(yàn)組A 與對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組A 與實(shí)驗(yàn)組B 之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。25-羥維生素D的水平在3組之間的兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 服用維生素D前后對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組各組數(shù)據(jù)的比較（±s）

表1 服用維生素D前后對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組各組數(shù)據(jù)的比較（±s）

分組對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組A實(shí)驗(yàn)組B F P BMI（kg/m2）治療前26.85±2.31 26.48±2.68 26.53±2.31 0.15 0.87治療后26.56±1.82 26.38±2.52 26.29±1.97 0.08 0.92 t 0.45 0.13 0.37 P 0.65 0.90 0.72 HbA1c（%）治療前7.21±0.49 7.23±0.48 7.20±0.48 0.05 0.95治療后7.15±0.46 7.07±0.44 6.99±0.37 0.68 0.51 t 0.37 1.17 1.52 P 0.72 0.25 0.14 Ca（mmol/L）治療前2.20±0.09 2.25±0.07 2.22±0.07 1.89 0.16治療后2.22±0.08 2.28±0.09 2.25±0.09 2.75 0.07 t 0.62 1.18 1.34 P 0.54 0.24 0.19

（續(xù)表）

3 討論

近幾年，諸多研究發(fā)現(xiàn)維生素D 在糖脂代謝，炎癥、動(dòng)脈硬化等病變中起著重要作用。不論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還是人體研究中都發(fā)現(xiàn)維生素D 在不同類型的糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著不同的作用。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗為主伴有胰島素分泌不足，維生素D在上述兩個(gè)機(jī)制中都起到了作用：①經(jīng)過活化的維生素D3 與胰腺上的VDR 以及鈣結(jié)合蛋白結(jié)合后，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，啟動(dòng)了胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。②活性的維生素D3參與細(xì)胞免疫的抑制，可保護(hù)胰島β細(xì)胞免受這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫損傷，使β細(xì)胞凋亡減少。③活性的維生素D3一方面抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPAR-γ）的表達(dá)，可減少外周的胰島素抵抗，另一方面直接激活過氧化物酶體增殖物活化受體δ（PPAR-δ），調(diào)控脂肪細(xì)胞和骨骼肌中的脂肪酸代謝，達(dá)到改善胰島素抵抗。因此有研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D 水平越低，患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越高，并發(fā)現(xiàn)維生素D水平每增加25nmol/L，發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低24%[5]。補(bǔ)充維生素D3在改善胰島素降低血糖時(shí)，由于治療時(shí)間及劑量的不同而結(jié)果不同。Von Hurst等[6]認(rèn)為補(bǔ)充維生素D能增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。而Gagnon 等[7]認(rèn)為，補(bǔ)充普通維生素D3 及鈣劑治療半年并不能改善有2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)伴有維生素D缺乏人群胰島素敏感性、胰島素分泌指數(shù)和β細(xì)胞功能，但能夠改善伴有維生素D 缺乏的糖尿病前期者的胰島素敏感性。周潔等[8]針對(duì)2糖尿病患者補(bǔ)充骨化三醇12周后觀察到患者的HbA1c、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR包括腰圍及BMI均有顯著改善。

在本實(shí)驗(yàn)中對(duì)受試者補(bǔ)充普通維生素D3，觀察到每日補(bǔ)充2 000U，可使25-羥維生素D 水平由（39.37±5.23）nmol/L上升至（106.59±9.82）nmol/L，從而使空腹血糖、HOMA-IR 得到改善，而每日補(bǔ)充1 000U，25-羥維生素D 水平只能從（39.66±6.83）nmol/L上升至（66.65±7.89）nmol/L，不能使之達(dá)到正常水平（75nmol/L）。針對(duì)本實(shí)驗(yàn)中受試者補(bǔ)充維生素D3 后HOMA-IR 的變化考慮與補(bǔ)充的劑量是否充足有關(guān)。Talaei 等[9]認(rèn)為25-（OH）D3 的濃度在100～150nmol/L之間，維生素D改善胰島素抵抗的作用最明顯，可能是因?yàn)榫S生素D的骨骼外作用出現(xiàn)在其濃度較高時(shí)，當(dāng)?shù)陀谶@個(gè)濃度時(shí)，維生素D 對(duì)改善胰島素抵抗則不明顯，此時(shí)只作用在骨骼和肌肉。而Yin 等[10]對(duì)我國(guó)山東省的2 型糖尿病患者補(bǔ)充普通維生素D 1年后發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平由36.5nmol/L 上升至84nmol/L，胰島素抵抗及糖脂代謝水平未得到改善。作者認(rèn)為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差別與選取的受試者糖尿病病程長(zhǎng)短、殘存的胰島功能以及觀察的時(shí)機(jī)有關(guān)，上述的研究是緩慢補(bǔ)充1年，使25-羥維生素D 逐漸達(dá)標(biāo)，期間是否錯(cuò)過了改善胰島素抵抗的時(shí)機(jī)或觀察時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步研究，此外經(jīng)補(bǔ)充后維生素D 的濃度未達(dá)到100nmol/L 以上，維生素D 可能未發(fā)揮出骨外的作用。本實(shí)驗(yàn)中在較大劑量補(bǔ)充維生素D3 時(shí)空腹血糖有進(jìn)一步下降，但未觀察到糖化血紅蛋白的下降，考慮與所選受試者的糖化血紅蛋白的水平有關(guān)，HbA1c在8.5%以下時(shí)餐后血糖在其中的貢獻(xiàn)更大，所以空腹血糖的下降并未引起糖化血紅蛋白的變化。

本實(shí)驗(yàn)觀察到受試者隨著25-羥維生素D缺乏的糾正，PTH水平下降，這與Zhao等[11]觀察到的25-羥維生素D與PTH呈負(fù)相關(guān)相一致。維生素D的充足狀態(tài)（＞75nmol/L）時(shí)才能充分抑制PTH，并使其達(dá)到平臺(tái)期；當(dāng)25-（OH）D＜50nmol/L，甚至＜25nmol/L時(shí)，可出現(xiàn)腸鈣吸收減少、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等骨代謝異常[1，12]。因此認(rèn)為PTH 的下降是由25-羥維生素D 缺乏改善引起的，與血糖變化及HOMA-IR 改善無關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)伴有維生素D缺乏的肥胖者有高PTH水平，認(rèn)為高PTH刺激鈣內(nèi)流入脂肪細(xì)胞，促進(jìn)脂肪合成，導(dǎo)致體重增加，加重胰島素抵抗[13]。

綜上所述，當(dāng)2 型糖尿病患者伴有維生素D 缺乏時(shí)應(yīng)予以重視，補(bǔ)充普通維生素D3 除可糾正維生素D 的缺乏，減少骨代謝方面疾病外，還可以在短期內(nèi)改善胰島素抵抗，對(duì)于長(zhǎng)期的隨訪有待于進(jìn)一步研究。