陳邊防 李昌吉

(酒泉市人民醫(yī)院兒科，酒泉，735000)

特發(fā)性矮小(Idiopathic Short Stature,ISS)發(fā)病率約23/1 000，包括體質(zhì)性青春期延遲和家族性矮小(Familia Short Stature，F(xiàn)SS)。FSS病因不明，其中部分屬正常生理變異。矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別、同年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標準差者(-2SD)，或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)，其中特發(fā)性矮小癥(Idiopathic Short Stature,ISS)是導致兒童身材矮小的常見原因[1-2]，對患兒身心健康及生長發(fā)育均有嚴重不良影響[3-4]。

催眠被認為是心理醫(yī)學中一種有效的治療工具，催眠治療可以有效治愈焦慮、抑郁、恐懼、等心境障礙，對睡眠障礙、性功能障礙、糖尿病、高血壓、肥胖等軀體障礙也有良好效果。本文目的在于探討重組人生長激素聯(lián)合催眠治療特發(fā)性矮小癥兒童的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月至2018年9月酒泉市人民醫(yī)院兒科收治的特發(fā)性矮小癥患兒64例，分為對照組和觀察組，每組32例。觀察組中男17例，女15例，對照組中男18例，女14例。

1.2 納入標準 據(jù)2005年九省/市兒童體格發(fā)育調(diào)查數(shù)據(jù)研究的標準，1)身高低于同種族、同年齡、同性別正常人群身高2個標準差以上；2)年齡在4～14歲之間；3)生長速率≤5 cm/年；4)骨齡正?；蛏杂醒舆t；5)生長激素(Growth Hormone，GH)藥物激發(fā)試驗峰值均>10 μg/L；6)無垂體腺瘤；7)無先天遺傳代謝性疾病及慢性器質(zhì)性疾??；8)無染色體異常；9)治療前各項實驗室檢查及甲狀腺功能均在正常范圍。

1.3 治療方法 觀察組：應用重組人生長激素治療，患兒每日睡前0.5 h皮下注射重組人生長激素注射液(長春金賽藥業(yè)有限責任公司,國藥準字S20010032)注射部位均在臍周，每日更替注射部位，注射劑量參照特發(fā)性矮小癥治療指南，每日給藥劑量0.15～0.20 IU/(kg·d)，持續(xù)治療時間均在1年，同時給予催眠治療，2次/周，聯(lián)合治療時間均在1年，治療期間根據(jù)患兒生長情況及生化檢測結(jié)果進行劑量調(diào)整，并觀察不良反應的發(fā)生。對照組：每日睡前0.5 h皮下注射重組人生長激素注射液。2組均進行生活管理，包括：1)動態(tài)監(jiān)測兒童身高，制定合理健康的飲食方案；2)保證每天充足的睡眠，要求夜間不晚于21:30睡眠；3)鼓勵每天鍛煉，特別推薦跳繩、跳躍等此類運動，要求每周鍛煉≥5 d，每次鍛煉時間≥20 min。4)營養(yǎng)治療，補充賴氨基醇和鋅、鈣等。

1.4 觀察指標 2組患兒治療前后的各項指標：平均身高、骨齡、胰島素生長因子1(IGF-1)和胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)水平[4]。

2 結(jié)果

2組患兒治療前后各項指標比較，觀察組患兒IGFBP-3、IGF-1、平均身高指標較治療前、較對照組均顯著升高，身高增長速度明顯提升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而骨齡無明顯變化。見表1。

3 討論

矮小癥發(fā)病原因尚不明確，大多認為是一種多基因疾病，患兒生長激素水平在正常范圍，但身高發(fā)育緩慢，甚至低于同齡兒2個標準差以上。一般認為與激素活性不足、分泌紊亂或存在生長激素抵抗相關?；純后w內(nèi)促生長激素釋放激素-生長激素-胰島素樣生長因子-1(Insulin Like Growth Factor,IGF-1)內(nèi)分泌軸失衡。若不及時采取干預治療，最終影響成年身高。因身材矮小，易出現(xiàn)自卑、抑郁和焦慮等不良心理情緒，給患兒未來工作和生活帶來嚴重影響，探索矮小癥的治療意義深遠。

本院應用重組人生長激素聯(lián)合催眠治療特發(fā)性矮小癥1年后結(jié)果顯示，患兒IGFBP-3、IGF-1、平均身高指標較治療前、較對照組均顯著升高。身高增長速度明顯提升，而骨齡無明顯變化。提示重組人生長激素聯(lián)合催眠治療可有效促進身高增長，但對骨齡正常增長無影響，安全可靠。

應用生長激素不良反應的觀察：個別患兒出現(xiàn)一過性T4下降，可能與GH增加細胞外T4向T3轉(zhuǎn)換機制有關[3-4]。由于臨床未發(fā)現(xiàn)任何甲狀腺功能減低的癥狀，TSH正常，故沒有足夠理由提示GH與甲狀腺素聯(lián)合應用的必要，但須嚴密觀察亞臨床甲狀腺功能減低的發(fā)生。另有1例14歲男性患兒出現(xiàn)一過性乳房發(fā)育，可能與青春期體內(nèi)性激素水平升高，在生長激素協(xié)同作用下，誘發(fā)乳房發(fā)育，經(jīng)減量癥狀很快消失。故應嚴格把握用藥劑量，避免促發(fā)性發(fā)育。

生長因子IGH-1和IGFBP-3是評價體內(nèi)GH總體水平及活性的重要參數(shù)，有助于臨床正確把握兒童矮小癥的診斷及治療評價。治療過程中我們重點監(jiān)測患兒血液IGF-1和IGFBP-3濃度。生長因子IGF-1和IGFBP-3均為GH所依賴，其中IGF-1是GH發(fā)揮效應的重要介導因子，并對GH的分泌起反饋調(diào)節(jié)作用；在GH-IGF功能軸中起著極其重要的作用，是觀察人體生長效應的主要指標。檢測血IGF-1和IGFBP-3，從技術條件而言，受外界影響小，避免如營養(yǎng)不良、饑餓、年齡等生理因素的影響，與GH分泌比較，血清生長因子為非脈沖性分泌，IGFBP-3更具穩(wěn)定性，故其檢測更有臨床優(yōu)勢。

重組人生長激素是一種外源性生長激素,和內(nèi)源性生長激素作用類似,其與肝臟表面的生長激素受體(Growth Hormone Receptor,GHR)結(jié)合后，啟動細胞內(nèi)的相關信號轉(zhuǎn)導，使IGFs得以表達，在外周血液中會結(jié)合于胰島素生長因子結(jié)合蛋白3，再轉(zhuǎn)移至靶器官發(fā)揮對應的作用——通過誘導靜止期軟骨細胞向增殖期軟骨細胞轉(zhuǎn)化，患兒增殖期軟骨細胞增殖、分化增加，達到促進骨生長、延長骨長度的作用，促進機體蛋白質(zhì)的合成，加速3大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，從而促進患兒的生長和發(fā)育[5-6]。

表1 2組患者治療前后各指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

臨床觀察結(jié)果顯示，觀察組患兒接受1年治療后，其身高增長速度、胰島素生長因素結(jié)合蛋白3水平以及島素生長因子1水平均高于對照組組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。說明矮小癥患兒接受重組人生長激素聯(lián)合催眠治療后，其身高、生長速率均得到了明顯改善，IGF-1較治療前顯著上升，說明聯(lián)合療法在特發(fā)性矮小癥的治療中發(fā)揮了積極作用。

同時在治療期間定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺、IGF-1等指標，少有不良反應，藥物安全性可靠。另外根據(jù)國家合作生長組和藥物治療研究中心等學術機構的大量流行病學資料，以及對腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進行綜合分析，結(jié)果顯示：對無潛在腫瘤危險因素的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復發(fā)的危險，但對曾有腫瘤病史、家族腫瘤遺傳傾向、畸形綜合征患者，長期超生理劑量GH應用需謹慎，治療過程中應密切監(jiān)測血清IGF-1水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時停用。

已有研究結(jié)果證實，催眠技術在治療焦慮、抑郁、恐懼、強迫、癔癥、睡眠障礙、進食障礙、性功能障礙、高血壓、糖尿病、肥胖、慢性疲勞綜合征等取得了良好效果。長期以來，催眠技術的應用處于一種被忽略的地步，催眠在持續(xù)放松、治療失眠以及緩解疼痛等方面的卓越效果都已被證實(催眠聯(lián)合失眠的認知行為治療對伴有焦慮的慢性失眠患者的療效觀察)。MENDOZA等研究發(fā)現(xiàn)，催眠可以減輕晚期癌癥患者的疼痛，提高睡眠質(zhì)量，還能夠增加患者食欲，提高了晚期癌癥患者的生命質(zhì)量。催眠技術在治療矮小癥的作用很可能是改善患兒的深睡眠時間，使分泌的生長激素增加，從而起到治療矮小癥的作用。

綜上所述，重組人生長激素聯(lián)合催眠治療矮小癥效果確定且整體安全性較好，在嚴格把握適應證的前提下，按照標準劑量進行長期治療，定期監(jiān)測各項安全指標，不失為一種安全、有效的治療方式。