許陽峰 陳劍平 杜晶晶

[摘?要]?目的?探討亞低溫療法的不同時間選擇對靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的療效影響及機制。方法?選取126例急性腦梗死患者作為觀察對象，按照隨機數字表法分為對照組、觀察A組、觀察B組，每組各42例。三組均給予靜脈溶栓治療，同時，觀察A組行亞低溫治療12h，觀察B組行亞低溫治療24h，對比各組療效。結果?觀察A組、觀察B組治療后各時間點的NIHSS評分均顯著低于對照組（P<0.05），且觀察B組較觀察A組下降更加明顯（P<0.05）。對照組、觀察A組、觀察B組的總有效率分別為59.52%、76.19%、85.71%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。但觀察A組和觀察B組的療效等級與總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察A組與觀察B組在治療后顱內壓顯著低于對照組，且觀察B組治療后3d、7d的顱內壓明顯低于觀察A組（P<0.05）。治療后1d、3d、7d觀察A組與觀察B組超氧化物歧化酶（SOD）和血清丙二醛（MDA）水平均與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后3d觀察A組與觀察B組腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）水平均顯著低于對照組（P<0.05），且觀察B組較觀察A組下降更加明顯（P<0.05）。三組的并發(fā)癥總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論?急性腦梗死患者靜脈溶栓治療過程中結合亞低溫治療24h可改善患者顱內壓、氧化指標及炎性因子水平，減輕顱腦的炎性損傷，改善神經功能，且安全性較好。

[關鍵詞]?亞低溫療法;時間選擇;靜脈溶栓;急性腦梗死;顱內壓

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A文章編號：1009-816X（2019）02-0116-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.003

急性腦梗死是致殘率和致死率均較高的神經系統(tǒng)疾病，嚴重威脅患者生命安全。當前，臨床上主要采用腦血管病防治指南中所推薦的靜脈溶栓療法進行治療，恢復梗死部位供血供氧，除了靜脈溶栓外，臨床上通常還選取保護神經細胞的治療方法，其中亞低溫是常用的療法，其減少細胞的凋亡、保護腦組織的作用已經被廣泛認可[1]。然而亞低溫治療時間的選擇還存在爭議。本研究擬選靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者128例，分別聯(lián)合采用亞低溫治療12h和24h兩種方案，比較兩方案的療效，旨在為臨床治療急性腦梗死提供有益借鑒。

1?資料與方法

1.1?一般資料：選取2015年6月至2017年6月在我院診治的126例急性腦梗死患者。納入標準：（1）符合《各類腦血管疾病診斷要點》[2]中關于急性腦梗死的診斷標準，并經CT或MRI證實為初發(fā)腦梗死，美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損評分（NIHSS）評分>4分[3];（2）發(fā)病時間<4.5h;（3）無溶栓治療禁忌證;（4）有神經系統(tǒng)定位體征;（5）CT檢查顯示無出血、低密度病灶;（6）住院治療;（7）18歲≤年齡<80歲;（8）簽署知情同意書。排除標準：（1）CT結果顯示有高密度病灶及大面積明顯梗死早期征象;（2）重度腦卒中，即治療前NIHSS評分>25分;（3）合并腦出血者;（4）合并惡性腫瘤或嚴重肝腎功能異常。126例患者按照隨機數字表法分為觀察A組、觀察B組與對照組三組，每組各42例。其中，觀察A組男25例，女17例，年齡35～77歲，平均（57.89±4.31）歲;發(fā)病時間0.50～4.52h，平均（2.24±1.91）h。觀察B組男24例，女18例，年齡36～75歲，平均（58.22±4.71）歲;發(fā)病時間0.46～4.54h，平均（2.32±2.03）h。對照組男22例，女20例，年齡32～76歲，平均（59.70±4.37）歲;發(fā)病時間0.47～4.53h，平均（2.41±2.12）h。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2?方法：三組均給予持續(xù)吸氧、監(jiān)測血壓、甘露醇減輕腦水腫，依達拉奉清除氧自由基、潘托拉唑抑酸護胃等常規(guī)治療，并行靜脈溶栓治療，溶栓藥物使用重組組織型纖溶酶原激活物（德國勃林格殷格翰公司，國藥準字S20150001）0.9mg/kg進行治療，其中10%劑量進行靜脈注射，其余則與0.9%的生理鹽水40mL進行混合靜脈滴注1h。觀察A組在溶栓同時行亞低溫治療12h，使用亞低溫治療儀（北京康宇佳科技開發(fā)有限公司）進行頭部治療，治療過程中應用降溫帽包裹患者整個頭部，水溫6～12℃，使用紅外線耳式溫度計監(jiān)測患者鼓膜溫度，使其維持在33～35℃之間。亞低溫治療結束后，開始調節(jié)水溫，使患者體溫慢慢恢復至正常范圍（36.5～37.5℃），體溫恢復時間需在12～20h內完成。觀察B組在溶栓同時使用亞低溫治療儀治療24h，其他操作方法與觀察A組相同。

1.2.1?神經功能變化及療效評估：分別于溶栓前、溶栓治療后1d、7d、14d、30d、90d，使用NIHSS評估患者神經功能，分值越高神經缺損越嚴重[4]。以NIHSS下降幅度評估患者療效[5]。治療后NIHSS下降幅度≥91%視為治愈;治療后NIHSS評分下降幅度≥46%且≤90%視為進步;治療后NIHSS評分下降幅度≥18%且≤45%視為有效;治療后NIHSS評分下降幅度≤17%視為無效?？傆行?（痊愈+進步+有效）/總例數×100%。

1.2.2?顱內壓水平：分別于入院時、治療后1d、3d、7d使用重慶海威康醫(yī)療公司提供的閃光視覺誘發(fā)電位儀監(jiān)測顱內壓水平，并作記錄。

1.2.3?實驗室檢查：分別于入院時、治療后1d、3d、7d抽取三組患者空腹靜脈血，離心后分離血清，使用化學比色法測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平;用硫代巴比妥酸比色法測定血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）的水平。

1.3?安全性評價：觀察并記錄三組患者治療期間死亡情況，肺內感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4?統(tǒng)計學處理：使用SPSS 19.0版統(tǒng)計學軟件分析。計量資料采用（x-±s）表示，組間均數比較采用單因素方差分析，兩兩比較方差齊采用LSD法，方差不齊采用Dennett T3法。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?三組不同時段NIHSS評分比較：三組治療后的NIHSS評分均較溶栓前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察A組、觀察B組治療后各時間點的NIHSS評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察B組較觀察A組下降更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2?三組療效比較：觀察B組的總有效率最高。但觀察A組和觀察B組的療效等級與總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3?三組不同時段顱內壓比較：三組入院時顱內壓比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后各時間段顱內壓均低于入院時，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;其中觀察A組與觀察B組在治療后顱內壓顯著低于對照組，且觀察B組治療后3d、7d的顱內壓明顯低于觀察A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4?三組不同時段SOD、MDA水平、炎性因子水平比較：三組治療后SOD水平均隨治療時間增加而上升、MDA水平均隨治療時間增加而下降，其中，與入院時比較，治療后1d、3d、7d觀察A組與觀察B組SOD水平和MDA水平均與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后7d，觀察B組SOD水平明顯高于觀察A組，MDA水平明顯低于觀察A組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，三組的TNF-α、IL-1β、IL-6水平均隨時間延長呈下降趨勢，至治療后3d觀察A組與觀察B組TNF-α、IL-1β、IL-6水平均顯著低于對照組（P<0.05），觀察B組較觀察A組下降更加明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.5?安全性評價：對照組患者死亡2例，分別死于多臟器衰竭和大面積腦梗死腦疝。觀察A組患者死亡2例，分別死于大面積腦梗死腦疝和顱內出血;觀察B組患者死亡1例，死于顱內出血。其他并發(fā)癥中，對照組肺部感染2例;觀察A組牙齦出血1例，肺部感染1例，心動過緩1例，低血壓1例;觀察B組上消化道出血1例，肺部感染1例，心動過緩2例，低血壓1例。三組的并發(fā)癥總發(fā)生率分別為5.00%（2/40）、10.00%（4/40）、12.19%（5/41），各組并發(fā)癥發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.57，P>0.05）。

3?討論

急性腦梗死屬于常見急癥，多見于老年人群。當前對于急性腦梗死的治療主要為機械取栓、靜脈溶栓等[6]。單純的靜脈溶栓治療僅能夠恢復梗死部位血供，而溶栓后可能導致腦血管的再灌注損傷，加重腦水腫，導致腦細胞因缺血缺氧而再次損傷。因此，臨床上通常采用保護腦神經細胞的方法進行輔助治療。亞低溫是臨床常用的保護神經細胞的治療手段，研究認為亞低溫治療急性腦梗死的機制為降低腦組織代謝，促進蛋白質合成，減輕缺氧所致的炎癥反應[7，8]。但對于亞低溫療法的治療時間窗選擇仍有較大爭議。以往臨床多以靜脈溶栓后低溫或亞低溫12h作為治療時間。但近年有動物實驗研究發(fā)現，通過延長亞低溫治療的時間可提高溶栓的療效[9]。本文探討不同亞低溫治療時間對溶栓效果的影響。結果發(fā)現亞低溫治療24h NIHSS評分及顱內壓下降更明顯，優(yōu)于亞低溫治療12h的觀察A組和未使用亞低溫治療的對照組。說明亞低溫治療能顯著提高溶栓治療的療效，改善神經功能。但本文發(fā)現亞低溫治療24h的療效等級及有效率雖均稍高于亞低溫治療12h，但差異無統(tǒng)計學意義。分析原因可能與本研究樣本量較少有關。亞低溫治療對急性腦梗死患者氧化應激水平的影響發(fā)現，治療后7d，觀察B組SOD水平明顯高于觀察A組，MDA水平明顯低于觀察A組。MDA和SOD是反映患者機體氧化與抗氧化能力的重要指標。MDA越高，反映患者氧化程度越嚴重。SOD越高，說明抗氧化能力越強。所以，本研究結果說明亞低溫療法24h和12h均具有良好的抗氧化能力，且24h作用更顯著，上述結果與文獻報道基本相符[10]。亞低溫治療對急性腦梗死患者炎性因子水平的影響發(fā)現，治療后3d觀察B組TNF-α、IL-1β、IL-6水平較觀察A組下降更加明顯（P<0.05）。研究顯示，腦梗死患者血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的表達可顯著增加，從而加重腦組織的炎性損傷，加重腦梗死患者的病情[11]。本文結果提示亞低溫療法24h和12h均可顯著抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子的產生，保護腦組織及神經功能，24h對炎癥反應的抑制作用更顯著。三組治療期間并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學意義。提示延長亞低溫治療時間并未增加臨床風險，安全性較好。結合三組的綜合療效來看，針對急性腦梗死患者，靜脈溶栓結合亞低溫治療24h可取得較好療效，可有效改善患者顱內壓，提高神經功能，有較好的腦保護作用，其作用機制可能與改善患者氧化應激反應，降低炎性損傷，減輕顱內壓有關。綜上所述，靜脈溶栓結合亞低溫治療24h，可有效改善急性腦梗死患者顱內壓、降低氧化應激水平及炎性因子水平，從而達到神經保護作用。但因本研究所含樣本量較少，因而還需要通過進一步擴大樣本，開展多中心研究來證實。

參考文獻

[1]云永利，陳萍，楊雷.靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死患者氧化應激反應及對炎癥因子TNF-α、IL-1β的影響[J].貴州醫(yī)藥，2017，41（5）：476-478.

[2]中國腦血管病防治指南編寫委員會.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：43-46.

[3]韓秋，夏磊，沈軍，等.重癥腦梗死患者發(fā)生早期低血糖的危險因素及預后分析[J].中華老年醫(yī)學雜志，2017，36（5）：514-517.

[4]蔡業(yè)峰，賈真，張新春，等.美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）中文版多中心測評研究—附537例缺血中風多中心多時點臨床測評研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2008，31（7）：494-498.

[5]中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦血管病血管內介入診療指南撰寫組.中國缺血性腦血管病血管內介入診療指南[J].中華神經科雜志，2011，44（12）：863-869.

[6]Tsivgoulis G， Katsanos AH， Mavridis D， et al. Mechanical thrombectomy improves functional outcomes independent of pretreatment with Intravenous thrombolysis[J]. Stroke，2016，47（6）：1661-1664.

[7]胡驍，代永慶，陳士新，等.局部亞低溫對腦梗死患者的腦保護機制的臨床研究[J].重慶醫(yī)學，2016，45（34）：4817-4819.

[8]鄧紅亮，申健，劉漢臣，等.重組人組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫對急性腦梗死患者血漿中SOD與MDA水平的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（17）：38-40.[9]趙瑞波，張玉華，李宗敏，等.亞低溫延長腦梗死治療時間窗及其機制[J].中華神經科雜志，2005，38（6）：377-380.

[10]宋德剛，陳曉雪，李京龍，等.局部亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究[J].河北醫(yī)科大學學報，2017，38（5）：510-513.[11]邰煒彥，王蓓蕾.血清中IL-6、IL-8及TNF-α水平與高血壓致急性腦梗死損傷的相關性[J].中華神經醫(yī)學雜志，2012，11（3）：269-272.

（收稿日期：2018-11-27）