孔源，潘婷婷，陳昭琳，馬小鵬，鄧福生

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，a 普外科,b 甲狀腺乳腺診療中心，合肥230001]

男性乳腺癌(MaBC)是一種罕見的惡性腫瘤，占所有乳腺癌以及男性惡性腫瘤的比例均不足1%,常發(fā)生于60歲以上老年男性。MaBC在非洲發(fā)病率較高，亞洲較低，具有一定的地區(qū)差異，在我國總體發(fā)生率較低，但近年來其發(fā)病率有上升的趨勢[1-3]。目前國內(nèi)外對于MaBC的診治主要參考女性乳腺癌，但兩者的臨床病理特征、預(yù)后以及診治均存在一定差異，本研究回顧性分析了38例老年MaBC患者臨床病理資料，探討影響MaBC患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2008年1月1日至2016年12月31日在我院普外科就診的老年MaBC患者病歷資料，年齡均超過60歲，接受乳腺癌根治或者改良根治術(shù)，術(shù)后經(jīng)組織學(xué)病理證實(shí)系浸潤性乳腺癌，所有患者術(shù)前未接受新輔助化療或者放療等輔助治療，術(shù)中及術(shù)后無大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。收集患者臨床病理資料包括年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級、TNM分期、發(fā)生部位、手術(shù)方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、激素受體、CerbB2以及Ki-67%表達(dá)情況、術(shù)后輔助治療以及復(fù)發(fā)情況等。所有患者臨床、病理資料完整。

1.2 隨訪 所有患者從手術(shù)后開始隨訪至2017年12月31日或者死亡，記錄無病生存期和總生存期。無病生存期(DFS)定義為從手術(shù)之日至影像學(xué)證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，或者由于任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r間?？偵嫫?OS)定義為從手術(shù)之日到因任何原因所致死亡的時間或者隨訪截止。所有患者隨訪資料完整。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)用于分析各變量與生存預(yù)后的關(guān)系，多因素分析采用COX比例風(fēng)險模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 38例患者的臨床病理資料見表1。所有患者均因發(fā)現(xiàn)無痛性乳房腫塊就診，腫瘤均位于中央?yún)^(qū)，浸潤性導(dǎo)管癌35例(92.1%)，黏液腺癌3例(7.9%)。16例(42.1%)患者伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有7例(18.4%)。分子分型上，Luminal A型9例(23.7%)，三陰性乳腺癌4例(10.5%)。

表1 38例男性乳腺癌患者臨床病理特征[例(%)]

注：ER為雌激素受體，PR為孕激素受體，HER-2為人表皮生長因子受體2，下表同

表2 38例男性乳腺癌總體生存期和無病生存期的單因素分析

注：DFS為無病生存期，OS為總生存期，下表同

表3 38例男性乳腺癌DFS以及OS的多因素分析

2.2 治療情況 所有患者均接受手術(shù)治療，其中24例(63.2%)患者接受改良根治術(shù)，14例患者(36.8%)接受傳統(tǒng)乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后30例患者(78.9%)接受了輔助化療，化療方案周期為4～8次，方案以表柔比星、環(huán)磷酰胺或者紫衫類藥物為主。22例患者(57.95%)因?yàn)橐父C淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腫瘤超過5cm接受了局部放療，34例(89.5%)患者接受了內(nèi)分泌治療，均口服他莫昔芬治療，治療周期3～5年。

2.3 局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 17例患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，其中局部胸壁復(fù)發(fā)以及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例(23.7%)，另8例患者(21.1%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要包括肺(4例)、肝臟(6例)、骨(4例)以及腦(1例)。

2.4 生存情況及預(yù)后相關(guān)因素分析 截至2017年12月31日，所有患者隨訪時間為15～116.5個月，中位隨訪時間為58個月。單因素分析各臨床病理因素與患者DFS與OS關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、TNM分期、腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、激素受體ER與PR表達(dá)、術(shù)后放療和內(nèi)分泌治療等均顯著影響患者的DFS和OS(見表2)。進(jìn)一步使用COX回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)TNM分期和腋窩淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移可以作為男性乳腺癌患者DFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因子(見表3)。

3 討論

MaBC發(fā)病率較低，與女性乳腺癌發(fā)病年齡呈雙峰分布不同，MaBC常發(fā)生于60歲以上老年人，其平均發(fā)病年齡較女性晚5～10年[4]。MaBC患者激素受體陽性表達(dá)率顯著高于女性[5-6]，美國癌癥中心SEER數(shù)據(jù)庫中1973年至2005年的2600例MaBC患者中，92.4%ER表達(dá)陽性[4]。

MaBC的治療原則主要參照女性乳腺癌以手術(shù)為主，化療、放療以及內(nèi)分泌治療為輔的綜合治療模式[7]。由于男性乳房較小，病程長，就診時腫瘤多侵犯胸大肌，既往多進(jìn)行乳腺癌根治術(shù)，而隨著早期診斷率的提高，大多數(shù)患者就診時TNM分期為Ⅰ或Ⅱ期，且無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)范圍逐漸減小，改良根治術(shù)的地位在不斷提高。有研究統(tǒng)計目前70%的MaBC患者接受改良根治術(shù)，行根治術(shù)者占8%～30%，單純?nèi)橄偾谐?%～14%，乳房腫塊切除聯(lián)合局部放療的僅占1%～13%[7]。在本研究中，63.2%的患者接受了改良根治術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式對于患者的DFS以及OS無顯著影響，這與目前國內(nèi)外多項研究結(jié)果一致，因此，對于早期MaBC患者實(shí)施改良根治術(shù)是安全可靠的。早期MaBC患者前哨淋巴結(jié)活檢的結(jié)果可以參照女性乳腺癌處理，而MaBC易通過腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且前哨淋巴結(jié)活檢陽性率顯著高于女性患者，因此，高危患者多施行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)[8]。本研究中 38例患者，均進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃，其中16例(42.1%)患者腋窩淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移，1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有9例(23.7%)，4枚及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有7例(18.4%)。單因素以及COX回歸分析均發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對于MaBC患者的DFS和OS均有顯著性影響。MaBC化療原則主要參考女性乳腺癌，目前普遍認(rèn)為MaBC能從化療中獲益。在本研究中發(fā)現(xiàn)，接受放療的患者具有更好的DFS和OS。對于術(shù)后放療，目前主要是參照女性乳腺癌NCCN放療指南進(jìn)行，即使如此，由于男性乳房較小，皮下脂肪組織量少，腫瘤易侵犯乳頭以及胸肌、局部復(fù)發(fā)率高，依然有30%以上的臨床醫(yī)生建議對于腋窩淋巴結(jié)陰性的MaBC患者術(shù)后常規(guī)輔助放療[9]。

MaBC的內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬，療程至少為5年，研究表明至少5年的他莫昔芬治療可以顯著提高患者OS[10]，NCCN指南不推薦直接使用芳香化酶抑制劑，不能完全參照女性乳腺癌內(nèi)分泌治療原則。男性的內(nèi)分泌環(huán)境非常復(fù)雜，80%的雌激素來自于睪丸和腎上腺產(chǎn)生的雄激素的芳香化作用，其余20%則直接由睪丸產(chǎn)生[11]。有研究給予正常成年男性口服芳香化酶抑制劑如來曲唑、阿那曲唑等，可以通過下丘腦-垂體-性腺軸反饋性促進(jìn)體內(nèi)卵泡雌激素FSH和黃體生成素LH的顯著升高，從而導(dǎo)致睪酮的水平明顯增高[12]。目前缺乏大樣本多中心研究證實(shí)芳香化酶抑制劑聯(lián)合藥物對于MaBC的療效，因此，在最新的St Gallen共識中，不推薦早期MaBC患者使用芳香化酶抑制劑[13]。氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)在女性乳腺癌中的應(yīng)用安全有效。目前少量的回顧性研究或者病例報告分析氟維司群作為二線或者三線藥物在晚期或者轉(zhuǎn)移性MaBC中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以獲得較高的疾病控制率(74%)，但對于OS的影響較小，推測氟維司群可能可以作為激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性MaBC的治療選擇，但需要更大樣本量多中心的研究來證實(shí)[14-15]。

綜上所述，MaBC發(fā)病率較低，多數(shù)患者年齡較大，病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，激素受體陽性率較高，HER-2陽性表達(dá)者較少。腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及TNM分期可能是影響老年MaBC預(yù)后的獨(dú)立危險因素。因此，早期診斷以及積極采取以手術(shù)為主的綜合治療措施對改善患者預(yù)后具有重要意義。