雷閩湘

中南大學湘雅醫(yī)院內分泌科，湖南 長沙 410008

1 前言

胰島素不足與胰島素抵抗是2型糖尿病高血糖的重要原因。早期患者(HbA1c≤6.5%，或小于7%)隨著病情進展，生活方式干預無法控制血糖，此時就需考慮藥物治療，如口服藥、胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)和胰島素。很多因素，如基線HbA1c水平、空腹血糖、餐后血糖、體重、胰島素分泌和胰島素敏感性、可能的低血糖均會影響上述藥物療效。目前指南推薦的起始與聯(lián)合用藥均是基于患者基線值特點，如血糖、體重與伴發(fā)病。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(u.s. food and drug administration，F(xiàn)DA)和其他一些國家都批準了利司那肽(每日1次給藥)治療2型糖尿病。GetGoal是一系列國際、多中心、隨機前瞻性臨床Ⅲ期試驗，旨在驗證利司那肽治療各種背景2型糖尿病患者的療效和安全性。利司那肽單用或者與口服降糖藥、或與基礎胰島素聯(lián)用均可以有效降低HbA1c和餐后血糖，極少發(fā)生低血糖，還可減重。理論上，我們可通過分析患者的基線病情特征，確認哪些患者能最大程度從治療中獲益，這些特征就是治療結局好壞的預測因子。本研究的目的就是探討GetGoal研究中2型糖尿病患者(使用利司那肽)的基線特征對治療結局的影響。

2 材料與方法

2.1 試驗設計 本項是一個基于GetGoal試驗(賽諾菲公司主導)中患者數據的匯總分析。GetGoal試驗是24周、安慰劑對照，針對口服藥和基礎胰島素無法控制血糖的患者的臨床試驗。上述臨床試驗均遵循臨床實踐指南和赫爾辛基宣言。納入標準為2型糖尿病病程≥1年，HbA1c在7.0%～10.0%?；颊呔鶃碓从谧袷亍耙庀蛐灾委熢瓌t”的群體?；颊咴诨€和終點均需測定HbA1c，基線值數據和臨床特征包括年齡、體重、體質指數(body mass index，BMI)、性別、HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、病程、口服藥和胰島素使用情況。

2.2 終點的療效與安全性 終點的安全性和療效包括HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、HbA1c達標率(HbA1c＜7%)、嚴重低血糖和癥狀性低血糖發(fā)生率(血糖＜3.33mmol/L，或者有低血糖癥狀服用碳水化合物后能很快緩解)、體重變化。復合終點包括HbA1c＜7%且無增重(體重變化≤0kg)；HbA1c＜7%且無癥狀性低血糖；HbA1c＜7%且無增重和無癥狀性低血糖。

2.3 統(tǒng)計學方法 連續(xù)性變量資料采用均數±標準差和中位數。HbA1c降幅采用四分位數評估。綜合性終點比較采用例數和百分比，采用卡方檢驗。預測療效的因子采用多元回歸分析。協(xié)變量(包括基線的BMI、年齡、體重、病程、服藥史、空腹和餐后血糖、HbA1c、基線餐后血糖漂移、基礎胰島素劑量)與治療的相互作用也需分析。敏感性檢驗采用綜合線性模型比較利司那肽與安慰劑的療效，P＜0.05被認為有顯著性統(tǒng)計學差異，采用SAS 9.2軟件分析。

3 結果

3.1 患者基線值特征 口服藥組(n=2760)與基礎胰島素組(n=1198)組內又分為利司那肽組和安慰劑組。安慰劑組和利司那肽組之間的基線值(年齡、BMI、病程、HbA1c)均無差異(見表1)，基礎胰島素組比口服藥組有較低的空腹血糖和較長的病程(表1)。

3.2 終點療效 口服藥組和基礎胰島素組的結局總體上一致。利司那肽能有效地降低口服藥組和基礎胰島素組的HbA1c、空腹、餐后血糖、餐后血糖漂移、體重、BMI，均優(yōu)于安慰劑組。利司那肽聯(lián)合口服藥的空腹血糖明顯低于安慰劑組，與利司那肽聯(lián)合基礎胰島素組的療效相似(表2)。

無論口服藥，還是基礎胰島素組，利司那肽組的低血糖事件(≥1次癥狀性低血糖事件)均高于安慰劑組(表2)。兩組的嚴重低血糖發(fā)生率相似，總體來說，利司那肽聯(lián)合口服藥組有1例(0.05%)(≥1次)，利司那肽聯(lián)合基礎胰島素組有5例(0.75%)(≥1次)，兩組比較沒有統(tǒng)計學差異。安慰劑組無上述情況。

無論是口服藥組和基礎胰島素組，在復合終點的達標方面，如HbA1c＜7%且增重與無癥狀性低血糖，利司那肽均優(yōu)于安慰劑組(P＜0.0001)(表2)。

3.3 結果的預測因子 在口服藥組(圖1)和基礎胰島素組(圖2)，我們對利司那肽組和安慰劑組的HbA1c降幅做了分層分析。在兩個大組分析中，利司那肽組的HbA1c降幅均優(yōu)于安慰劑組(圖1、圖2)。

在口服藥組，基線年齡、BMI、病程、性別對利司那肽組或安慰劑組HbA1c降幅無影響(圖1)。利司那肽或安慰劑組的基線HbA1c水平越高，HbA1c降幅越大(圖1)；利司那肽組的餐后血糖越高，HbA1c降幅越大(圖1)。

在基礎胰島素組，基線HbA1c水平對HbA1c降幅影響更明顯。利司那肽或安慰劑組的患者年齡越大、病程越久，HbA1c降幅越大，安慰劑組的基線BMI越高，HbA1c降幅越大(圖2)；利司那肽或安慰劑組的基線HbA1c水平越高、HbA1c降幅越大；利司那肽組的餐后血糖基線值越高，HbA1c降幅越大(圖2)。

回歸分析發(fā)現(xiàn)，利司那肽和基線HbA1c水平是一系列臨床結局的強預測因子，其他基線特征則對結局影響較弱或不定(表3)。利司那肽在兩組中均預測一系列結局，包括HbA1c降幅、餐后血糖、體重改變、癥狀性低血糖、HbA1c達標率(＜7%)。而且，利司那肽比安慰劑能更有效地促進復合終點達標，如HbA1c＜7%且無增重、和(或)無癥狀性低血糖。在口服藥和基礎胰島素組，HbA1c基線越高，HbA1c降幅越大(P＜0.001)。然而，HbA1c基線值越低，預測HbA1c達標(＜7%)或復合終點(HbA1c達標且無低血糖、無增重)的結局越好(P＜0.0001)。

HbA1c基線值也能預測其他臨床結局，如空腹血糖、餐后血糖、體重、復合終點的變化，但不能預測癥狀性低血糖。BMI、空腹血糖、餐后血糖、餐后血糖漂移、年齡、性別、病程等基線值也能預測一些終點結局，但在兩個組存在差異，這種預測能力較弱，和臨床相關性較弱(表3)。

4 討論

本項匯總分析發(fā)現(xiàn)，無論是聯(lián)合口服藥還是基礎胰島素，利司那肽比安慰劑能更有效地改善2型糖尿病患者的復合終點(HbA1c＜7%且無癥狀性低血糖、增重)。這提示，利司那肽聯(lián)合胰島素能更好地使血糖達標且無增重、癥狀性低血糖，這對于胰島素導致增重和(或)低血糖來說，具有一定的價值。

圖1 GetGoal研究中的口服藥組聯(lián)用利司那肽或安慰劑治療后的HbA1c變化Fig1 The change of HbA1c after oral drugs combined treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

圖2 GetGoal研究中的基礎胰島素組聯(lián)用利司那肽，或安慰劑治療后的HbA1c變化Fig2 The change of HbA1c after basic insulin combined treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

表1 患者治療前的臨床特征(基線值數據)Tab1 Clinical data of patients before treatment

表2 利司那肽和安慰劑治療的臨床結局(來源于8個GetGoal系列研究)Tab2 The clinical outcomes of the treatment with lixisenatide or placebo in GetGoal study

表3 GetGoal研究結局的顯著性預測因子Tab3 Conspicuous predictors in the outcomes of GetGoal study

續(xù)表3

(1)利司那肽和HbA1c基線值是臨床結局的強預測因子，患者的其他基線值均不能預測終點結局。無論基線值如何、是否和口服藥、還是基礎胰島素聯(lián)用，利司那肽比安慰劑更有效地降低HbA1c。利司那肽與患者其他基線因素(如年齡、性別等)沒有相關性。這提示利司那肽能使廣大患者獲益(無論基線值或治療背景)，然而，利司那肽也能預測癥狀性低血糖的發(fā)生。

(2)利司那肽的HbA1c降幅與HbA1c基線值有顯著性相關。所以，HbA1c基線越高，降幅越明顯；HbA1c基線越低，HbA1c達標率越高。

(3)BMI基線值能顯著性預測HbA1c降幅，但作用很弱，且只在基礎胰島素組，口服藥組無此關系；不論基線BMI水平如何，利司那肽比安慰劑能有效降低HbA1c水平?？傮w上，體重變化和HbA1c降幅的相關性很弱。

(4)本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病病程越長，并沒有看到HbA1c降幅越低。這可能與利司那肽減少餐后血糖，延緩胃排空、減少餐時胰島素分泌有關。所以降糖療效與糖尿病病程無關。

(5)本研究的突出點在于利用了GetGoal研究的數據(8個GetGoal系列研究，4000例患者)來做匯總分析，樣本量大，但是我們的發(fā)現(xiàn)還需要前瞻性、隨機對照來證實。

總之，本研究的結果發(fā)現(xiàn)，利司那肽聯(lián)用口服藥或基礎胰島素，能有效降低HbA1c(無論基線值如何)；利司那肽也能提高HbA1c達標率(＜7%且無癥狀性低血糖，無論聯(lián)用口服藥還是基礎胰島素)。