(山西醫(yī)科大學(xué) 1.第一臨床醫(yī)學(xué)院; 2.第一醫(yī)院消化內(nèi)科；山西 太原 030001)

膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis,BRG)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，診斷分類(lèi)屬于慢性胃炎，存在病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。它是指由原發(fā)或繼發(fā)因素引起的胃-幽門(mén)-十二指腸協(xié)同運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致混有胰液和十二指腸液的膽汁反流入胃，使胃黏膜出現(xiàn)充血、水腫、糜爛等炎性改變的疾病。有研究[1-2]發(fā)現(xiàn)該疾病與萎縮性胃炎甚至胃癌的發(fā)生有關(guān)，因此對(duì)膽汁反流性胃炎早發(fā)現(xiàn)并且選擇合理有效的治療方案具有積極意義。目前對(duì)于膽汁反流性胃炎的治療無(wú)共識(shí)或指南供參考，特別是對(duì)于膽汁反流性胃炎合并幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染的治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。因此本研究觀察多種治療方法對(duì)Hp陽(yáng)性和Hp陰性的膽汁反流性胃炎的臨床效果，以期為臨床提供理論參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年3月至2018年8月胃鏡確診為膽汁反流性胃炎的病人171例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡檢查時(shí)具備以下表現(xiàn):胃腔內(nèi)可見(jiàn)黃綠色潴留液，或胃壁上附較多黃綠色黏液，或安靜狀態(tài)下可見(jiàn)黃綠色液體反流入胃、幽門(mén)口松弛或處于持續(xù)開(kāi)放狀態(tài)，黏膜表現(xiàn)為充血、水腫、變脆或糜爛。②參照Kellosalo[3]提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級(jí)反流為咽部、食管或胃受胃鏡刺激后的生理反流，此種反流排除在膽汁反流性胃炎之外，具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；②具有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、反酸、納差等臨床癥狀；③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): ①胃鏡檢查前4周有口服質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑或抗生素史；②心肝腎功能不全；③有胃腸道手術(shù)史；④妊娠期、哺乳期婦女；⑤高血壓、糖尿病等慢性疾病需長(zhǎng)期服藥的病人；⑥對(duì)治療藥物過(guò)敏的病人。

表1 膽汁反流性胃炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.2 分組

符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，行14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp，DPM值≥100為陽(yáng)性。Hp陽(yáng)性病人隨機(jī)分為非根除Hp組和根除Hp組，Hp陰性病人隨機(jī)分為二聯(lián)組和三聯(lián)組。非根除Hp組和根除Hp組組間及二聯(lián)組和三聯(lián)組組間性別、年齡比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，如表2和表3所示。

表2 Hp陽(yáng)性膽汁反流性胃炎病人一般資料比較

表3 Hp陰性膽汁反流性胃炎病人一般資料比較

1.3 治療方法

非根除Hp組給予艾普拉唑腸溶片(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20070256，每片5 mg)，1片/次，2次/日，早晚餐前30 min口服；復(fù)方尿囊素片(江蘇正大豐海有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32025439，每片含尿囊素55 mg、氫氧化鋁45 mg)2片/次，3次/日，三餐前30 min口服。以上兩種藥物口服12天。根除Hp組在非根除Hp組基礎(chǔ)上加用阿莫西林克拉維酸鉀分散片(魯南貝特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020142，每片0.2285 g)3片/次，2次/日，早晚餐后30 min口服；羅紅霉素膠囊(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10970292，每粒150 mg)1粒/次，2次/日，早晚餐后30 min口服。以上兩種藥物口服10天。治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)兩組病人臨床癥狀改善情況。

二聯(lián)組治療用藥及劑量同非根除Hp組，三聯(lián)組在二聯(lián)組基礎(chǔ)上加用枳術(shù)寬中膠囊(山西雙人藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20030002，每粒 0.43 mg)3粒/次，3次/日，三餐前30 min口服，療程14天，治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)兩組病人臨床癥狀改善情況。

1.4 療效判定

臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn): 依據(jù)病人腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸、納差等臨床癥狀程度評(píng)估。 ①0分:病人無(wú)任何不適； ②1分:病人有輕度不適感； ③2分:病人自覺(jué)中度不適，但不影響正常生活；④3分:病人自覺(jué)重度不適，影響正常生活。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)效:癥狀積分下降<50%;②有效:癥狀積分下降50%～80%(含50%)；③顯效:癥狀積分下降≥80%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 癥狀積分比較

2.1.1 Hp陽(yáng)性病人癥狀積分比較 治療后，根除Hp組和非根除Hp組腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸、納差等各臨床癥狀積分均明顯降低(P<0.05)，且根除Hp組較非根除Hp組癥狀積分下降更為明顯(P<0.05)，結(jié)果如表4所示。

2.1.2 Hp陰性病人癥狀積分比較 治療后，二聯(lián)組和三聯(lián)組腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、反酸、納差等各臨床癥狀積分均明顯降低(P<0.05)，且三聯(lián)較二聯(lián)組癥狀積分下降更為明顯(P<0.05)，結(jié)果如表5所示。

表4 Hp陽(yáng)性病人治療前后癥狀積分比較

與本組治療前比較，aP<0.05；與非根除Hp組比較，bP<0.05

表5 Hp陰性病人治療前后癥狀積分比較

與本組治療前比較，aP<0.05；與二聯(lián)組比較，bP<0.05

2.2 有效率比較

2.2.1 Hp陽(yáng)性病人有效率比較 與非根除Hp組相比，根除Hp組療效明顯提高，有效率分別為60.00%、87.10%，χ2=5.785，P=0.016，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.2 Hp陰性病人有效率比較 與二聯(lián)組相比，三聯(lián)組的療效明顯提高，有效率分別為64.70%、91.53%，χ2=11.898，P=0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，各組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

膽汁反流性胃炎是與胃腸激素分泌紊亂、胃腸道手術(shù)、膽囊疾病、精神心理因素等多種因素有關(guān)的胃動(dòng)力障礙性疾病。膽汁可改變胃內(nèi)酸環(huán)境，破壞胃黏膜，使病人出現(xiàn)腹痛、腹脹、反酸、納差等多種癥狀，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。

有研究[4]表明，膽汁對(duì)胃黏膜損傷具有pH依賴性，當(dāng)胃液pH值≤3.5時(shí)，膽汁酸對(duì)胃黏膜的侵襲力增強(qiáng)，在消化酶等其他成分的共同作用下，進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞間的緊密連接，導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞和組織損傷，因此抑酸治療尤為重要。艾普拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑，它可結(jié)合胃壁細(xì)胞上H+-K+-ATP酶，不可逆地抑制酶的活性，從而快速降低胃酸分泌量，并間接減少膽汁、胰液的分泌，降低胃黏膜的損傷程度。與其他同類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑比較，艾普拉唑具有療效個(gè)體差異小、不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響、半衰期長(zhǎng)、藥物副作用小、對(duì)夜間酸突破防治效果好等優(yōu)點(diǎn)，具有更強(qiáng)效、更持久、更安全的抑酸作用[5]。

在抑酸的同時(shí)可輔助保護(hù)胃黏膜治療，以減少進(jìn)入胃的膽汁對(duì)胃黏膜損害。復(fù)方尿囊素是尿囊素和氫氧化鋁的復(fù)方制劑，可增加胃黏膜一氧化氮和前列腺素E2水平，從而改善胃黏膜血流量，促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞的再生，加快已損傷的胃黏膜修復(fù)，另外還能中和胃酸以及抑制胃蛋白酶的活性，減少膽汁對(duì)胃黏膜損害[6]。有研究[7]表明，含復(fù)方尿囊素的四聯(lián)療法與含鉍劑的四聯(lián)療法雖然根除Hp的效果相當(dāng)，但復(fù)方尿囊素能顯著降低黑便、口腔金屬異味、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，因此對(duì)Hp陽(yáng)性的膽汁反流病人，復(fù)方尿囊素可起到根除Hp和改善癥狀的雙重作用。

有研究[8]表明，膽汁酸對(duì)胃黏膜的損傷程度與胃排空時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，因此臨床治療時(shí)可加用促胃腸動(dòng)力藥縮短胃排空的時(shí)間，以減少膽汁與胃黏膜的接觸時(shí)間，從而減輕胃黏膜損傷。枳術(shù)寬中膠囊是由炒白術(shù)、枳實(shí)、柴胡、山楂配伍而成，可有效調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，緩解腹脹、納差等癥狀。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]表明，枳術(shù)寬中膠囊中柴胡、山楂成分還能夠增加海馬中5-羥色胺含量，抑制應(yīng)激所致的皮質(zhì)激素分泌，改善病人抑郁癥狀，因此對(duì)治療精神心理因素導(dǎo)致的膽汁反流可起到很好的效果。本研究中，聯(lián)合枳術(shù)寬中的三聯(lián)組與未聯(lián)合枳術(shù)寬中的二聯(lián)組相比，治療有效率顯著升高(P<0.05)，且各癥狀積分均顯著降低(P<0.05)，表明聯(lián)合枳術(shù)寬中可有效改善膽汁反流性胃炎病人消化道癥狀。

Hp感染與膽汁反流發(fā)生與否的關(guān)系至今存在爭(zhēng)議，其治療方法也無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。但是多數(shù)研究[10-11]認(rèn)為Hp感染是加重膽汁反流性胃炎胃黏膜損傷的一個(gè)重要因素。因?yàn)镠p可分泌大量尿素酶產(chǎn)生氨，干擾正常胃酸對(duì)胃泌素的反饋抑制，促使胃竇G細(xì)胞釋放胃泌素，從而抑制幽門(mén)括約肌張力、延緩胃排空，繼而加重膽汁反流的程度，鑒于膽汁酸和Hp兩種致病因素對(duì)胃黏膜的損害,許多專(zhuān)家學(xué)者[12]對(duì)于膽汁反流性胃炎合并Hp感染主張根除Hp治療。本研究根除Hp方法為四聯(lián)療法，在艾普拉唑和復(fù)方尿囊素基礎(chǔ)上加用阿莫西林克拉維酸鉀和羅紅霉素，阿莫西林克拉維酸鉀是由阿莫西林和克拉維酸鉀7:1配比而成的復(fù)方制劑，在發(fā)揮殺菌作用的同時(shí)，可克服細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而引起的耐藥性。羅紅霉素屬于新一代14元半合成的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，對(duì)胃酸穩(wěn)定，可透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制其蛋白合成并產(chǎn)生抗菌作用，對(duì)Hp也有很好的抗菌活性，除了抗菌作用，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可與胃動(dòng)素受體結(jié)合，發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用[13]，因此兩種抗生素合用對(duì)根除Hp可起到很好的作用。本試驗(yàn)根除Hp組與未根除Hp組相比，治療有效率顯著升高(P<0.05)，且各臨床癥狀積分也顯著降低(P<0.05)。

綜上所述，對(duì)Hp陽(yáng)性的膽汁反流性胃炎病人，根除Hp治療療效優(yōu)于非根除Hp治療，臨床上應(yīng)積極根除Hp治療。對(duì)Hp陰性的膽汁反流性胃炎病人，艾普拉唑和復(fù)方尿囊素聯(lián)合枳術(shù)寬中可以顯著改善臨床癥狀，為臨床治療膽汁反流性胃炎提供多一種選擇。