(南華大學附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖南 衡陽 421001)

譫妄是一種以思維紊亂、注意力不集中、精神運動障礙、睡眠周期顛倒及記憶障礙為主要表現的急性腦功能障礙[1]，尤其是ICU老年重癥患者術后發(fā)病率極高，有文獻報道高達90%以上[2]，其中躁動型譫妄約占25%左右，嚴重影響患者的治療，可導致傷口引流管意外拔除，術后出血增加，額外增加護理工作量及明顯增加圍術期致殘率及病死率[3]。術后譫妄主要的影響因素包括：酗酒，高齡，術前存在認知功能障礙，疼痛，缺血、缺氧及感染，發(fā)生譫妄后，需加強原發(fā)病的治療外，2013年美國鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜IPAD指南將右美托咪定(Dexmedetomidine,DEX)推薦用于譫妄的預防和治療，但靜脈途徑使用負荷劑量時，對老年患者血流動力學影響較大[4]，可出現嚴重心動過緩和低血壓，甚至導致心跳驟停的風險。為使右美托咪定盡快發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，常靜脈使用負荷劑量，而對于老年重癥患者通常引起血流動力學波動，增加用藥風險，因此限制了右美托咪定在臨床的應用，目前國內外已有兒童術前單次經鼻粘膜給藥的研究報導，鎮(zhèn)靜效果確切，但對成人及老年患者尚無相關報導。本研究通過改變傳統(tǒng)的用藥途徑，采用負荷劑量經鼻粘膜霧化給藥結合靜脈途徑維持的方式，觀察譫妄持續(xù)時間，鎮(zhèn)靜深度，以及對血流動力學、呼吸的影響，期望為經鼻粘膜霧化給藥選擇合適的劑量提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲南華附二醫(yī)院倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。選擇2016年10月至2018年3月本院ICU老年剖腹探查術后80例發(fā)生活躍型譫妄的患者為研究對象，男45例，女35例，年齡65～75歲，ASAⅡ或Ⅲ級。入選標準：①術后只使用右美托咪定1種鎮(zhèn)靜藥物，持續(xù)用藥24小時，發(fā)病前6小時內未使用其它鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜類藥物；②符合CAM-ICU譫妄診斷標準且為活躍表現型患者。排除標準：①心血管、腦血管、肝腎功能嚴重異常患者；②嚴重肺部疾患患者；③有緩慢型心率失?；蜓鲃恿W不穩(wěn)定患者；④有精神病史或其他不合作的患；⑤有鼻腔畸形或感染不適合鼻粘膜給藥者。

1.2 方法

所有患者監(jiān)測ECG、BP、HR、SpO2、RR，右側橈動脈有創(chuàng)血壓監(jiān)測，結合靜脈給，按經鼻粘膜給藥的劑量為三組低劑量組：(0.5 μg/kg)、中劑量組(0.75 μg/kg)、高劑量組(1.0 μg/kg)，將所需負荷劑量的右美托咪定原液稀釋于5 mL超聲霧化裝置中，10分鐘內完成霧化治療，霧化前用溫鹽水清潔鼻腔，保持干燥，對照組靜脈泵注負荷劑量0.5 μg/kg用藥時間10分鐘。10分鐘后四組患者鎮(zhèn)靜維持劑量均靜脈泵注右美托咪定(0.4 μg/kg/h)，用藥24 h。對照組為患者只用靜脈泵右美托咪定負荷劑量0.5 μg/kg給藥，觀察記錄患者用藥前(T0)，用藥后10 min(T1)，30 min(T2)，1h(T3)，12 h(T4)，24 h(T5)的中心靜脈壓(MAP)、心率(HR)以及實驗開始后每小時評估Richmond躁動鎮(zhèn)靜量表(RASS)評分，CAM-ICU評分。比較四組患者24 h內譫妄持續(xù)時間，深鎮(zhèn)靜時間，呼吸抑制發(fā)生率、血流動力學相關參數。RASS評分<1分界定為譫妄控制有效，RASS<-2分界定為深鎮(zhèn)靜，SPO2<90%界定為呼吸抑制。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數±標準差表示，不同時點及組間比較采用t檢驗或重復測量數據的方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 分組資料比較

四組在患者性別構成、平均年齡、麻醉風險度ASA分級構成、體質指數(BMI)、手術時間方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 不同給藥方法下患者的基本資料

(n=20)

2.2 不同給藥方法下呼吸抑制發(fā)生率、譫妄持續(xù)時間、深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時間

四組患者呼吸抑制發(fā)生率低劑量組、中劑量組為0，高劑量組為10%，對照組為15%，與對照組比較，均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時間低劑量組、中劑量組小于高劑量組、對照組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；譫妄持續(xù)時間低劑量組高于中劑量組、高劑量組、對照組三組，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)詳見表2。

表2 四組呼吸抑制發(fā)生率、譫妄持續(xù)時間、深鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)時間

與對照組比較，aP<0.05；RASS評分<-2分為深鎮(zhèn)靜狀態(tài)(n=20)

2.3 各時間點血流動力學(HR、MAP)差異

(1)用藥前各組的HR、MAP水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；在給藥10 min后(T1時間點)，經鼻粘膜霧化給藥組(低劑量組、中劑量組、高劑量組)HR、MAP均較給藥前水平(T0時間點)無明顯變化(P>0.05)；而此時，對照組開始出現HR、MAP下降，且與T0時間點相比具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。給藥30 min后(T2時間點)，經鼻粘膜給藥組的HR、MAP下降，與其各自T0時間點水平相比，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在此后觀察的3個時間點(T3、T4、T5)經鼻粘膜給藥的低劑量組、中劑量組HR、MAP水平均較T2時間點有所下降，但均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，高劑量組HR、MAP水平呈持續(xù)下降趨勢，每個觀察時間點下降的水平與前一時間點相比，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組在T3、T4、T5時間點HR、MAP呈持續(xù)下降趨勢，在觀察的第24h(T5)下降至最低水平，且每個觀察時間點下降的水平與前一時間點相比，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2、圖1、圖2。

圖1 四組患者不同時間點MAP變化圖與本組前一觀察時間點相比，*P<0.05；與低劑量組、中劑量組、高劑量組在同一時間點相比，#P<0.05

圖2 四組患者不同時間點HR變化圖與本組前一觀察時間點相比，*P<0.05；與低劑量組、中劑量組、高劑量組在同一時間點相比，#P<0.05

3 討 論

譫妄是ICU病人發(fā)生最為頻繁且嚴重的并發(fā)癥之一,據國外相關研究結果顯示，在外科術后需要進行加強監(jiān)護治療患者中，譫妄的總發(fā)生率約為41.8%～80.8%，常發(fā)生在術后24 h～72 h[5]，其中，年齡、手術時間、術后疼痛、機械通氣治療等是腹部術后發(fā)生譫妄的獨立危險因素[6]。譫妄與住院時間延長、花費增加、再入院、死亡率增加和長期認知障礙(包括癡呆)獨立相關[6]，因此積極的防治譫妄具有十分重要的臨床意義。

目前較多的研究認為，苯二氮卓類藥物及抗精神病藥物可能會加重、停藥后誘發(fā)譫妄，一旦決定使用精神治療藥物(典型或非典型)，這些藥物應該個體化(最小化)應用，以避免相關的不良事件[7]。但到目前為止，圍手術期防治譫妄的鎮(zhèn)靜藥物種類以及給藥途徑的尚存爭議，但經鼻給藥已經被認為是無創(chuàng)、安全、方便、有效的一種給藥途徑[8]，特別是在兒童圍手術期的使用有了較多的臨床研究。

DEX是一種新型的高選擇性、高特異性α2腎上腺素受體激動劑，相關研究顯示其經鼻黏膜給藥吸收良好，生物利用度可達82%以上，起效時間約25 min[9]。DEX有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用；能阻滯交感神經興奮從而阻斷傷害性刺激誘發(fā)的焦慮和疼痛反應[10]，還具有一定的神經保護作用[11]。本研究結果顯示，無論是使用不同劑量的DEX滴鼻還是直接使用靜脈負荷劑量(對照組)，均顯示出良好的鎮(zhèn)靜作用，經過24h的觀察，四組患者均能有效的控制譫妄，譫妄持續(xù)時間與右美托咪定滴鼻的劑量相關，低劑量組譫妄持續(xù)時間最長，但中等劑量組和高劑量組、對照組，譫妄持續(xù)時間相當，無統(tǒng)計學差異，但深鎮(zhèn)靜時間高劑量組、對照組明顯長于低劑量組、中劑量組，鎮(zhèn)靜作用呈現出劑量依賴性，目前大量文獻研究證實，ICU患者深鎮(zhèn)靜增加肺部感染，深靜脈血栓及獲得性肌無力的發(fā)生率，影響患者的治療及預后，增加病死率。

雖然DEX無明顯呼吸抑制作用，對血流動力學的影響相對小，但在靜脈給負荷劑量時仍有較高的血壓降低、心率減慢的發(fā)生率，甚至有心跳驟停的風險[12]。本實驗結果顯示，與經鼻黏膜給藥的三組(低劑量組、中劑量組、高劑量組)患者相比，靜脈使用負荷劑量患者HR、MAP下降時間快、幅度大：對照組患者在使用靜脈負荷劑量的10 min后HR、MAP即開始出現明顯下降趨勢，且隨著用藥時間的延長、累積劑量的增加，二者在觀察的24 h內出現持續(xù)性的下降趨勢，但均在正常值范圍內。而經鼻黏膜給藥的三組患者，在給藥的30 min時均觀察到了HR、MAP的下降，但下降幅度較對照組小；隨著觀察時間的延長，HR、MAP水平在經鼻黏膜給藥的三組也大致顯示出與劑量負相關性：低劑量組、中劑量組患者的HR、MAP下降幅度較高劑量組小、平穩(wěn)；安全性方面顯示，中劑量組呼吸抑制發(fā)生率明顯小于高劑量組及對照組，安全性較高。

本研究的不足之處：由于條件所限，術后鎮(zhèn)靜評分只有主觀指標(RASS鎮(zhèn)靜評分)，缺乏客觀指標(例如腦電雙頻指數BIS)。另外，沒有進行血漿DEX濃度的檢測，缺乏具體的DEX體內代謝數據，且術后譫妄的發(fā)生，可能與老年患者既往疾病或健康狀況獨立相關，也沒有對納入的研究對象進行分層研究。

綜上所述，DEX對于老年剖腹探查患者術后活躍型譫妄控制具有確切的效果，且血流動力學的影響相對較??；DEX中等劑量(0.75 μg/kg)經鼻粘膜給藥可產生良好的鎮(zhèn)靜作用，具有與靜脈負荷劑量給藥相同的譫妄控制效果，同時又能避免深鎮(zhèn)靜，且對血流動力學的影響更小、安全性更高，結合使用維持劑量的DEX是控制老年剖腹探查術后活躍型譫妄的良好選擇。