近日，南方周末一篇《上海頭孢過敏致死案調(diào)查：有沒有皮試是關鍵嗎？》的文章引起了熱議。

報道稱，2018年12月18日下午，患者張某在上海某醫(yī)院被診斷為分泌型中耳炎，輸注“注射用頭孢曲松鈉”，兩分鐘不到，突發(fā)過敏性休克，經(jīng)搶救無效死亡。其后，患者家屬質疑醫(yī)院在使用頭孢之前沒有給患者做皮試，并認為這是導致其死亡的主要原因。但醫(yī)院認為，“沒做皮試并無不妥”；醫(yī)生詢問病史時，患者也沒有提供任何藥物過敏史。在這起醫(yī)療糾紛中，患方和醫(yī)院爭議的焦點在于：使用頭孢前是否需要做皮膚試驗（簡稱皮試）。頭孢是臨床使用非常廣泛的一類抗菌藥物，此次頭孢致死案也引起了業(yè)內(nèi)外極大的關注。那么，頭孢使用前到底是否需要皮試呢？本期專家評藥，我們聚焦頭孢的過敏反應——

頭孢，全稱頭孢菌素類抗生素，是高效、低毒、臨床廣泛應用的一大類抗生素，主要用于治療多種感染性疾病。頭孢對細菌的選擇作用強，而對人幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應較青霉素類少見等優(yōu)點。

非常重要的抗菌素

頭孢類藥物可分布于身體各個部位，因此各個組織器官發(fā)生感染，只要致病菌對頭孢敏感都可以選用它。它是一種殺菌劑，濃度足夠的話可以把細菌殺死，而不像四環(huán)素、紅霉素、氯霉素那些抑菌劑，常規(guī)劑量下主要起抑制細菌生長的作用。因此頭孢類藥物可以用于比較危重的感染。

抗菌譜比較廣 頭孢菌素無論是對部分革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌作用。也就是說對臨床中各個科室如內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科、皮膚科多數(shù)常見的致病菌，頭孢菌素往往都有一定的抗菌活性，因此在臨床上應用甚廣。

抗菌作用強 細菌如果產(chǎn)生一些破壞某些抗菌藥物的酶，可對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，比如細菌對青霉素耐藥了，頭孢菌素則對細菌產(chǎn)生的這種酶大多數(shù)比較穩(wěn)定，就能替代青霉素殺死細菌。頭孢菌素口服的品種相對來說也比較多。這是因為有不少品種口服進胃，人體的胃酸難以破壞它，藥效比較穩(wěn)定。

過敏反應發(fā)生率比青霉素低 青霉素過敏反應發(fā)生率比較高，尤其是青霉素會引起過敏性休克而致命。頭孢菌素分子結構與青霉素有相似之處，也會產(chǎn)生過敏反應，但是發(fā)生過敏反應的比率要比青霉素低，產(chǎn)生過敏性休克的發(fā)生率則更低。

以上特點，決定了頭孢在臨床上有較高的實用價值。

頭孢菌素作用機理同青霉素，也是抑制細菌細胞壁的生成而達到殺菌的目的，屬繁殖期殺菌藥。其過敏機制也和青霉素大致相似，主要是人體免疫系統(tǒng)對藥物抗原的異常反應，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種。速發(fā)型一般在用藥后馬上發(fā)生；遲發(fā)型則有一定的潛狀期，多發(fā)生在用藥后1～7天，有些可能時間更長。過敏反應主要表現(xiàn)為皮膚癢、皮疹、胸悶、惡心、嘔吐、頭痛等，嚴重者可發(fā)生過敏性休克。

但從不良反應監(jiān)測報告來看，青霉素的過敏反應較多，后果較嚴重；頭孢菌素過敏反應很少，后果也較輕。據(jù)報告，青霉素過敏反應發(fā)生率約為2%，頭孢菌素過敏反應發(fā)生率為0.07%～2.8%；青霉素過敏性休克發(fā)生率為0.2%，頭孢菌素過敏性休克發(fā)生率為0.0001%～0.1%。

是否皮試，需綜合考慮

我們都知道，使用青霉素前必須進行皮試，原因是青霉素致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇都是非常明確的，且皮試符合率可達70%以上。但關于頭孢使用前是否需要進行皮試，一直都存在爭議。因為頭孢致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇尚不明確，可能還包括其他致敏原（如雜質）。此外，有大量研究表明，頭孢皮試的符合率低于30%，過敏的預測價值低。

目前，美國和多數(shù)歐洲國家不要求進行皮試，而日本和北歐的一些國家則規(guī)定進行皮試。中華人民共和國藥典委員會編寫的《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015年版）》和衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》均未要求頭孢類抗菌藥做皮試。但現(xiàn)實生活中，為了避免醫(yī)療糾紛，不少醫(yī)院及醫(yī)生在使用頭孢時會選擇皮試。

2008年，北京藥學會抗生素專業(yè)委員會發(fā)布《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》，對于使用頭孢前是否需要皮試給出建議：如果藥品說明書明文規(guī)定使用前需做皮試則必須做；如果藥品說明書未明確規(guī)定，則需根據(jù)患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試。

2018年《浙江省頭孢菌素類抗生素皮膚過敏試驗指導意見》建議，除了藥品說明書明確要求，以下兩種情況也需要進行皮試：1.既往有明確β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素）速發(fā)型過敏反應史的患者，主要表現(xiàn)為數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的速發(fā)型反應，包括蕁麻疹、哮喘發(fā)作、過敏性休克等；2.既往有頭孢菌素嚴重過敏史的患者，因臨床情況確需使用頭孢菌素，應盡量選用化學結構側鏈差異大的其他頭孢菌素，以減少或避免交叉過敏反應的發(fā)生，而且使用前應用擬用藥品做皮試，皮試和使用前應知情告之并請患者填寫相關知情同意書。

皮試陰性，仍不可放松警惕

《浙江省頭孢菌素類抗生素皮膚過敏試驗指導意見》建議皮試內(nèi)容如下：

■ 藥品說明書要求常規(guī)進行皮試的頭孢菌素類抗生素，應要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供具有循證證據(jù)的皮試方法、判斷標準和試劑；

■ 少數(shù)情況頭孢菌素類抗生素需要進行皮膚過敏試驗時，必須使用原藥配置皮試液；建議可使用皮內(nèi)試驗，皮試液參考濃度一般為300～500μg/ml（微克/毫升）。

■ 考慮到制劑的質量原因和皮試的預測價值，對于藥品說明書要求進行皮試的頭孢菌素類抗生素，建議醫(yī)療機構慎重選用。

頭孢菌素皮試20分鐘后，受試者可在醫(yī)生指導下判斷結果。如受試者皮丘局部無紅腫，無自覺癥狀，可判斷為陰性；如皮丘局部隆起，并出現(xiàn)紅暈、硬塊，直徑大于1厘米，或紅暈周圍偽足（紅色線條），癢感，或全身出現(xiàn)皮疹，甚至過敏性休克，則可判斷為陽性。

不過，由于頭孢皮試對過敏的預測價值低，許多情況可能導致皮試出現(xiàn)假陽性和假陰性。

■ 假陽性：有研究表明，皮試前用含有酒精的消毒劑消毒可能導致皮試假陽性（因此有專家建議，皮試消毒用生理鹽水）。

■ 假陰性：2018年浙江省頭孢皮試指導意見指出，抗組胺藥物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H2受體拮抗劑、全身性腎上腺皮質激素等藥物應用，可能影響皮試結果，因此需要注意了解皮試患者是否存在以上合并用藥的情況。

另外，由于皮試預測價值低，即使頭孢皮試陰性，也要密切觀察患者的用藥反應，對過敏反應要有足夠的警惕。在首次使用后的0.5～1.0小時內(nèi)應嚴密觀察，一旦出現(xiàn)皮疹、心慌、胸悶、嘔吐、呼吸急促等過敏現(xiàn)象，應及時呼叫醫(yī)生，接受相應處理。

由于過敏反應難以預測，因此過敏反應的發(fā)生不是醫(yī)務人員的責任，但發(fā)生后處理不當或沒有相應的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風險。

應當特別注意的是，不要因為皮試陰性而認為患者使用該藥不會過敏，任何皮試都不能可靠預測患者是否會發(fā)生頭孢過敏反應。切忌過于“迷信”皮試結果，導致在出現(xiàn)過敏表現(xiàn)的時候沒有引起重視，造成誤判和延誤診治。

用頭孢，請遵醫(yī)囑

頭孢臨床應用廣泛，安全用藥不能僅僅關注皮試與否，還有其他幾個注意事項：

● 頭孢菌素僅僅對細菌感染有治療作用，對病毒、支原體、衣原體、真菌（霉菌）等引起的感染無治療作用。只有當臨床確診為細菌感染，如血液中白細胞明顯增多伴中性粒細胞比值升高，應用頭孢菌素才能發(fā)揮治療作用。

● 切勿在飲酒前后使用，否則極易出現(xiàn)休克、暈厥，甚至會有生命危險。

● 青霉素與頭孢菌素有部分交叉過敏反應。有青霉素過敏性休克病史者禁用頭孢菌素；青霉素皮試陽性或僅有皮疹者，可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素，加生理鹽水配制成500μg/ml濃度的皮試液，取0.1ml作皮試，皮試陰性者可在臨床監(jiān)護下使用頭孢菌素。

● 兩種品種的頭孢菌素不宜同時使用，亦不宜與青霉素合用。同類藥物的合用可造成毒副作用增加。多種細菌混合感染時可選用抗菌譜較廣的頭孢菌素；與其他抗菌藥物同用時應分別給藥，注意避免與氨基糖類藥物混合或同時注射。

● 按藥典要求的時間、劑量和療程使用頭孢菌素藥物。患者使用頭孢時要謹遵醫(yī)囑，切忌擅自加量、減量。

編后 解決頭孢過敏，還需醫(yī)患合作

總的來說，頭孢是否過敏，主要取決于兩方面因素：藥物純度和個體體質，即藥物雜質量的多少和個體對致敏物質的敏感程度大小。藥物與人體的作用不是一對一的簡單關系，還涉及基因組學、代謝組學、蛋白組學、細胞組學等復雜因素。

有報道披露，頭孢皮試陰性者，在住院期間應用青霉素和頭孢唑啉治療，出院后擅自改服頭孢拉定膠囊，在家服兩粒后10分鐘就死亡。分析原因發(fā)現(xiàn)，基本可確定為頭孢拉定膠囊引起過敏反應。

因此，對付頭孢過敏，不是靠頭孢皮試就能解決的。更多的是需要患者主動報告自己的過敏史，醫(yī)務人員詳細了解患者的既往史，加強臨床用藥監(jiān)護，做好搶救準備才是關鍵。

>>相關鏈接 四代頭孢的代表藥物及適用情況

第一代頭孢代表藥物：頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐。特點是抗革蘭陽性需氧菌（MSSA、PSSP、鏈球菌組、草綠色鏈球菌）活性強，還可抗少數(shù)革蘭陰性需氧桿菌（大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌）。腎毒性較第二、三代大。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性不及第二、三代?？诜^孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定主要用于輕中度呼吸道感染（如氣管和支氣管急性炎癥）、尿路感染、皮膚及軟組織感染、骨關節(jié)及婦產(chǎn)科感染。注射用頭孢唑林廣泛用于中度感染和敏感菌的嚴重感染。

第二代頭孢代表藥物：頭孢孟多（頭孢羥唑）、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢尼西鈉。對革蘭陽性菌較第一代略差，對革蘭陰性菌作用明顯增強，對部分厭氧菌高效。對 β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。腎毒性較第一代小。主要用于敏感菌所致的呼吸道、膽道、腸道尿路及軟組織、骨關節(jié)、婦產(chǎn)科感染?？诜^多的為頭孢克洛。應用較多的有頭孢呋辛，頭孢呋辛（西力欣、力復樂、伏樂新、安可欣、賜福樂信）對呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染有效，但需注意的是與利尿劑合用可加重腎功能不全。

第三代頭孢代表藥物：頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮。對厭氧菌及革蘭陰性菌作用較強，對革蘭陽菌作用不及一、二代。對β-內(nèi)酰胺酶更加穩(wěn)定。對腎功能基本無毒性。主要用于敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等嚴重感染及尿路感染；是大腸桿菌、克雷伯肺炎感染的首選藥。其中頭孢他啶是目前作用于抗銅綠假單胞菌最強的抗生素。第三代頭孢目前耐藥情況嚴重，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥效就明顯下降。

四代頭孢代表藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟等。第四代頭孢菌素有兩個主要特點，一是抗菌譜擴大，抗陽性菌活性與頭孢曲松相似，抗陰性菌活性與頭孢他啶相似，包括銅綠假單胞菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬細菌。二是對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，誘導ESBL活性低，無腎毒性。主要用于治療呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等難治感染。

總體來說，頭孢菌素類對β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對腎的毒性一代比一代低；前三代頭孢類藥物，對革蘭氏陽性菌的抗菌力一代不如一代，而對革蘭氏陰性菌的抗菌力則一代比一代強；第四代頭孢對革蘭氏陽性、陰性菌的抗菌力都較強；第三代和第四代都能透入腦脊液。