劉 鳳 呂 軍 白文艷 弓梅芳

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院，北京 100012

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）約占慢性胃炎的10%～30%，是消化內(nèi)科的常見病、多發(fā)病之一。CAG病理以胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體減少為主要特征，可伴有腸化生及異型增生。CAG發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，其癌變率文獻(xiàn)報(bào)告不一，約占2.0%～13.8%[1]。因此，早期診斷CAG并對(duì)其進(jìn)行合理的隨訪干預(yù)對(duì)預(yù)防胃癌發(fā)生有重要意義。解東媛等研究發(fā)現(xiàn)摩羅丹可通過(guò)修復(fù)萎縮性胃炎大鼠胃黏膜G、D細(xì)胞，升高血清胃泌素水平而治療萎縮性胃炎[2]。一些臨床研究也表明摩羅丹可改善CAG患者的癥狀并對(duì)胃黏膜腸化生、異型增生具有逆轉(zhuǎn)作用，且毒副作用少，在治療CAG方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3-5]。但目前關(guān)于摩羅丹治療CAG尚無(wú)Meta分析，因此給循證決策帶來(lái)一定困難。本文擬基于現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床合理有效治療CAG提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以摩羅丹、胃炎、慢性胃炎、萎縮性胃炎為主題和關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1998年1月～2018年8月，73篇）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年1月～ 2018年8月，49篇）、清華同方中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1985年1月～2018年 8月，135篇）。以 Moluodan、gastritis、chronic gastritis、chronic atrophic gastritis為主題和關(guān)鍵詞檢索Pubmed（1985年1月～2018年8月，1篇）。

表1 納入研究的基本特征

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型：以摩羅丹作為主要干預(yù)措施的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用盲法/非盲法。（2）研究對(duì)象：納入明確診斷CAG的患者，排除/不排除重度不典型增生。幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染診斷：胃鏡病理診斷或尿素呼氣試驗(yàn)診斷。（3）研究類型：目的為比較摩羅丹和西藥對(duì)照治療CAG或者摩羅丹聯(lián)合西藥治療和單純西藥治療CAG效果的臨床研究。（4）報(bào)告兩組例數(shù)，并采取痊愈、顯效、有效、無(wú)效等療效指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用自身對(duì)照的臨床試驗(yàn)；（2）研究以評(píng)價(jià)摩羅丹合并其他藥物作為主要干預(yù)措施治療CAG效果的研究；（3）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究；（4）病例報(bào)道；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取一篇，其余排除。

1.4 文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評(píng)估

由2名研究員共同對(duì)查閱的文獻(xiàn)進(jìn)行核對(duì)評(píng)估以決定是否納入分析，如果有分歧則通過(guò)討論或者通過(guò)第3位研究者協(xié)助解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用修改后Jadad量表進(jìn)行隨機(jī)化、盲法、隨訪三方面評(píng)估，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行Meta分析。由于Meta分析僅能進(jìn)行二分類變量分析。因此，本研究以臨床治愈、顯效、有效作為有效統(tǒng)計(jì)，以無(wú)效作為無(wú)效統(tǒng)計(jì)。對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P＜0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時(shí)提示研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，當(dāng)P＞0.1，提示研究間無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），95%CI（confidence interval，CI）表示其可信區(qū)間，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。繪制漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 納入研究結(jié)果

初檢得到258篇文獻(xiàn)，排除采用自身對(duì)照的臨床試驗(yàn)、病例報(bào)道及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究，最終納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，11篇為中文文獻(xiàn)，1篇為英文文獻(xiàn)，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)2篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)10篇。共納入受試者1678例，試驗(yàn)組892例，對(duì)照組786例。見表1。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床綜合療效比較

共有8例研究報(bào)告了臨床綜合療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.97，I2=0）表明所納入研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖1）顯示OR=3.73，95%CI=（2.55，5.47），整體效果檢驗(yàn)Z=6.77，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明摩羅丹組與對(duì)照組相比臨床綜合療效更好。以Meta分析結(jié)果的試驗(yàn)組與對(duì)照組的比值比（OR）為橫坐標(biāo)，以SE logOR為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖以評(píng)估納入研究的分布形態(tài)，漏斗圖形（圖2）顯示左右對(duì)稱，考慮納入的研究可能不存在發(fā)表偏倚。

圖1 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG臨床綜合療效比較

圖2 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG臨床綜合療效漏斗圖

3.2 胃鏡檢查療效比較

共有6例研究報(bào)告了胃鏡檢查改變情況，顏莉等的研究結(jié)果示摩羅丹組與對(duì)照組治療前后胃鏡下黏膜炎癥比較均有改善，但摩羅丹組的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，因未能分析出具體有效、無(wú)效例數(shù)，未納入Meta分析。唐旭東等、師耀美等研究以胃鏡下評(píng)分報(bào)告結(jié)果，但計(jì)分方法不統(tǒng)一，無(wú)法納入Meta分析。最終3例研究納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.95，I2=0）表明所納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖 3）顯示OR=3.46，95%CI=（1.92，6.25），整體效果檢驗(yàn)Z=4.11，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明摩羅丹組較對(duì)照組能更好改善CAG患者胃鏡下表現(xiàn)。

圖3 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG胃鏡檢查療效比較

3.3 病理檢查療效比較

共有7例研究報(bào)告了胃黏膜組織病理變化，其中5例研究報(bào)告了總體病理改善情況，且結(jié)果以計(jì)數(shù)資料表示，納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.41，I2=0）表明所納入研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖4）顯示OR=4.21，95%CI=（3.07，5.77），整體效果檢驗(yàn)Z=8.92，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明摩羅丹組較對(duì)照組能更好改善胃黏膜組織的總體病理表現(xiàn)。其余2項(xiàng)研究未報(bào)告總體病理改變，未納入Meta分析。由馮瑞兵[7]進(jìn)行的研究表明摩羅丹組治療CAG伴胃黏膜異型增生的受試者異型增生的逆轉(zhuǎn)率和總有效率高于對(duì)照組，而唐旭東等的研究也表明摩羅丹組較對(duì)照組可改善胃黏膜異型增生的組織病理學(xué)評(píng)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。唐旭東等[14]進(jìn)行的研究還報(bào)告了胃黏膜萎縮和腸化生改善率情況，摩羅丹組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG總體病理檢查療效比較

3.4 Hp轉(zhuǎn)陰率比較

共有4項(xiàng)研究報(bào)告了Hp轉(zhuǎn)陰情況。因馮瑞兵[6]的研究未提供具體的抗Hp治療方案，故將其排除，余3項(xiàng)研究納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.85，I2=0）表明所納入研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖5）顯示OR=1.82，95%CI=（0.80，4.16），整體效果檢驗(yàn)Z=1.42，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。表明摩羅丹組與對(duì)照組相比對(duì)Hp的轉(zhuǎn)陰率無(wú)影響。

圖5 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG伴Hp感染Hp轉(zhuǎn)陰率比較

3.5 癥狀改善療效比較

共有5項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后癥狀變化。李耿、杜愛(ài)民等2項(xiàng)研究結(jié)果癥狀改善以消失、緩解計(jì)為有效，以癥狀不變或加重計(jì)為無(wú)效，結(jié)果以計(jì)數(shù)資料表示，納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.67，I2=0）表明所納入研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖 6）顯示OR=5.63，95%CI=（3.67，8.65），整體效果檢驗(yàn)Z=7.90，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外3項(xiàng)研究[14，16-17]因癥狀療效不能轉(zhuǎn)化為二分類計(jì)數(shù)資料，未納入Meta分析。師耀美等研究表明摩羅丹組與對(duì)照組比較治療CAG后癥狀評(píng)分分值數(shù)下降，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。何旭東等研究表明摩羅丹組食欲不振、嘈雜、噯氣、惡心癥狀改善總有效率為75.9%，對(duì)照組癥狀改善總有效率為54.5%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明摩羅丹組與對(duì)照組相比可更好緩解CAG患者總體癥狀表現(xiàn)。杜愛(ài)民等、唐旭東等2項(xiàng)研究報(bào)告了單項(xiàng)癥狀如上腹部疼痛、燒心、噯氣、納呆改善情況，對(duì)此2項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。上腹部疼痛改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.25，I2=25%）表明所納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖7）顯示OR=3.68，95%CI=（1.93，7.05），整體效果檢驗(yàn)Z=3.94，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 燒心改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.006，I2=87%）表明所納入研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖8）顯示OR=2.85，95%CI=（0.59，13.81），整體效果檢驗(yàn)Z=1.30，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。噯氣改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.08，I2=68%）表明所納入研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖9）顯示OR=3.30，95%CI=（1.11，9.82），整體效果檢驗(yàn)Z=2.15，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。納呆改善情況：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.28，I2=14%）表明所納入研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果（圖10）顯示OR=2.58，95%CI=（1.13，5.88），整體效果檢驗(yàn)Z=2.26，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述研究表明摩羅丹組較對(duì)照組改善CAG患者上腹部疼痛、噯氣、納呆癥狀效果更好。僅有1項(xiàng)研究[9]對(duì)癥狀復(fù)發(fā)進(jìn)行了報(bào)告，摩羅丹組復(fù)發(fā)率11.4%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率32.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG癥狀改善比較

圖7 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG上腹部疼痛改善情況比較

圖8 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG燒心改善情況比較

圖9 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG噯氣改善情況比較

圖10 摩羅丹組與對(duì)照組治療CAG納呆改善情況比較

3.6 不良反應(yīng)

共有 4項(xiàng)研究[7-8，12，14]描述了不良反應(yīng)，其中 3項(xiàng)研究[7-8，12]未發(fā)現(xiàn)入選病例服藥后有明顯不良反應(yīng)。唐旭東等研究雖然報(bào)告了藥品不良事件和嚴(yán)重不良事件，但最終判定與藥物無(wú)關(guān)。

3.7 表皮生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子及其受體通路是胃癌的主要激活通路，顏莉等的研究結(jié)果證實(shí)摩羅丹組可以顯著減低CAG患者的表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的表達(dá)。

4 討論

研究表明，胃癌的形成是由多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，一般會(huì)經(jīng)歷正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌[18]。在慢性炎癥向胃癌的進(jìn)程中，化生、萎縮及異型增生常被視為胃癌前狀態(tài)。輕度異型增生經(jīng)藥物治療?？赡孓D(zhuǎn)，但中、重度異型增生，經(jīng)藥物治療不能逆轉(zhuǎn)者，需要在胃鏡下行黏膜下剝離術(shù)[19]。因此，早期診斷及治療CAG，延緩或阻滯病變的進(jìn)展，降低癌變風(fēng)險(xiǎn)，成為研究熱點(diǎn)。CAG屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”等病證范疇，由于其病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，往往表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜[20]。由于中醫(yī)藥的整體治療優(yōu)勢(shì)，采用中醫(yī)藥治療CAG逐漸引起人們重視。摩羅丹由三七、茵陳、川芎、延胡索、雞內(nèi)金等18味藥組成，其中三七具有止血、減輕胃黏膜炎癥作用，茵陳具有利膽作用，而雞內(nèi)金可增加胃液分泌，促進(jìn)胃排空，防止膽汁反流，川芎、延胡索具有行氣止痛作用，多味藥聯(lián)合，可起到和胃降逆、健脾消脹、通絡(luò)定痛、標(biāo)本兼治作用[21]。此次針對(duì)摩羅丹治療CAG療效的Meta分析結(jié)果顯示：摩羅丹組與對(duì)照組相比，在臨床綜合療效、胃鏡檢查改善、胃黏膜組織病理總體改善、異型增生改善、癥狀總體改善方面顯示出良好的療效，在改善CAG患者上腹部疼痛、噯氣、納呆癥狀方面也優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良藥物反應(yīng)，初步證明摩羅丹治療CAG安全有效。然而唐旭東等進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明摩羅丹組與對(duì)照組相比在胃黏膜萎縮和腸化生改善方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與其他應(yīng)用摩羅丹治療CAG受試者自身前后萎縮、腸化生病理得到改善的研究結(jié)果不同，可能與研究的人群、樣本量、組織學(xué)分類、藥物、劑量、療程不同等有關(guān)，由此帶來(lái)的爭(zhēng)議尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)補(bǔ)充以作進(jìn)一步的分析。

本研究由于納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍偏低，多項(xiàng)研究在隨機(jī)方法的描述上過(guò)于簡(jiǎn)單，部分研究胃鏡檢查前后未使用標(biāo)記法保證在同一部位取材、研究中用藥劑量、方案、療程的差異、相關(guān)療效觀察指標(biāo)的判定的主觀性，均可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，使本研究得到的結(jié)論具有一定局限性。