龐文沖 梁喜芳 龐娜裕 陳志強 龐舒嫻

廣東省陽江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東陽江 529500

癲癇是常見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病因是多種原因引起腦內(nèi)神經(jīng)元群過度放電，導(dǎo)致陣發(fā)性腦功能障礙[1-3]。由于癲癇患者腦部持續(xù)存在其發(fā)作的改變，因此需要長期服用抗癲癇藥物，關(guān)注藥物的安全性對于長期服用抗癲癇藥物的患者具有重要的意義[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，激素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，改變神經(jīng)元的蛋白合成，影響期興奮性。另有研究給予大鼠雌激素，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)癲癇發(fā)作。進一步將雌激素應(yīng)用于人類，將雌激素用于經(jīng)期癲癇患者后發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作時間延長，癥狀加重。本文采用自體對照研究，對患者服藥前、服藥24個月后血漿性激素水平進行檢測，旨在為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2014年1月～2016年8月就診的初治癲癇患者113例，均給予抗癲癇藥物治療，完成研究和隨訪的101例，其中男49例，年齡18～42歲，平均（28.6±9.7）歲；女52例，年齡18～39歲，平均（26.9±8.2）歲；患者服藥情況分別為39例服用苯妥英鈉，24例服用丙戊酸鈉，38例服用苯妥英鈉+丙戊酸鈉。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[5]

納入研究的患者均符合國際癲癇聯(lián)盟1989年癲癰發(fā)作及分類的標(biāo)準(zhǔn)，癲癇連續(xù)3個月發(fā)作且每月發(fā)作2次以上的初治患者，且本人知情同意；排除妊娠期女性患者、合并內(nèi)分泌疾病及腫瘤患者；不按時按量服藥和不接受隨訪患者，血藥濃度不在正常范圍的患者從入組中剔除。

1.3 方法

患者均給予抗癲癇藥物治療，其中39例服用苯妥英鈉（上海信誼黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H31020130），初始劑量 100mg/d，2 次 /d，逐漸加量至250～300 mg/d，3次/d至能控制癥狀為止；24例服用丙戊酸鈉（山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022637），初始劑量600mg，分2～3次口服，1周后遞增直至能控制發(fā)作為止，最高劑量為1200mg。38例服用苯妥英鈉+丙戊酸鈉治療，劑量及服用方法同上。治療前、治療24個月后腦電圖檢測α、β、δ、θ頻段功率變化，評價療效；抽取靜脈血采用電化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PG）、總睪酮（TTes）水平，觀察抗癲癇藥物治療前后男性和女性患者血漿性激素水平變化。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療后24個月，評價療效。痊愈：癲癇發(fā)作完全控制12個月及以上，腦電圖正常；顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間均較治療前減少＞75%，腦電圖改變明顯好轉(zhuǎn)；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間較治療前減少50%～75%，腦電圖改變有好轉(zhuǎn)；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)。同時檢測治療前、治療24個月后患者腦電圖α、β、δ、θ頻段功率變化[6]；（2）激素水平觀察：分別于服藥前、治療后24個月抽取清晨空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法對患者E2、PRL、PG、TTes水平進行檢測，女性檢測時間為黃體期，高于正常值上限為升高，低于正常值下限為下降。PRL上限為35ng/mL；E2上限女性為1580pmol/L，男性為200pmol/L；PG下限女性102.4nmol/L，男性0.8nmol/L；TTes下限男性為14.5nmol/L，女性為0.5nmol/L[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

113例癲癇患者痊愈17例，顯效69，有效18例，無效9例，總有效率為92.04%。治療24個月后患者腦電圖α頻段功率明顯升高，β、δ、θ頻段功率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 癲癇患者治療前后腦電圖各頻段功率變化比較（n=113，±s）

表1 癲癇患者治療前后腦電圖各頻段功率變化比較（n=113，±s）

時間 α頻段 β頻段 δ頻段 θ頻段治療前 28.13±2.37 11.82±1.59 14.31±3.25 21.53±3.76治療24個月后 33.29±4.61 9.17±0.53 11.09±1.82 17.92±2.73 t 29.864 -17.662 -20.806 -20.934 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

2.2 抗癲癇藥物對女性患者的影響

52例女性癲癇患者服藥前E2、PRL升高構(gòu)成比例分別為17.31%、30.77%，PG、TTes水平下降構(gòu)成比例分別為13.46%、0；抗癲癇藥物治療24個月后再次檢測血漿性激素水平顯示，E2、PRL升高構(gòu)成比例分別為42.31%、51.92%，15.38%患者TTes下降，與服藥前比較，P＜0.05，見表2。

表2 治療前后女性癲癇患者血漿性激素水平升高構(gòu)成比例比較[n（%）]

2.3 抗癲癇藥物對男性患者的影響

49例男性患者服藥前E2、PRL升高構(gòu)成比例分別為12.24%、22.45%，PG、TTes水平下降構(gòu)成比例分別為18.37%、4.08%；服藥24個月后，PRL升高患者增加到48.98%，TTes下降患者增加到24.49%，與服藥前比較，P＜0.05，見表3。

表3 兩組男性癲癇患者血漿性激素水平比較[n（%）]

3 討論

到目前為止，長期口服抗癲癇藥物以控制發(fā)作仍是癲癇治療的主要方法[7-8]。大量的臨床研究已證實，一半以上的新診癲癇患者在接受藥物治療后獲得痊愈，本研究結(jié)果顯示，113例癲癇患者給予抗癲癇藥物治療后痊愈17例，顯效69，有效18例，無效9例，總有效率為92.04%。治療24個月后患者腦電圖α頻段功率明顯升高，β、δ、θ頻段功率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，長期藥物治療的患者并無不可耐受的副反應(yīng)。但近年來抗癲癇藥物引起的內(nèi)分泌異常病例的報道逐漸增加[9-11]，如長期服用一線抗癲癇藥物丙戊酸鈉的女性患者下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，出現(xiàn)月經(jīng)異常、高催乳素血癥及多囊卵巢綜合癥等，最終表現(xiàn)為性激素水平的改變。分析原因除心理、社會因素外，這一改變與抗癲癇藥物的長期使用有密切的關(guān)系，因此掌握抗癲癇藥物對男女患者性激素水平的影響，減少和預(yù)防藥物引起的內(nèi)分泌異常性疾病，可使用廣大成年癲癇患者獲益。

性激素水平的改變與癲癇的發(fā)作有密切的相關(guān)性，雌激素/孕激素比率的改變可加重癲癇癥狀，增加癲癇發(fā)作次數(shù)甚至出現(xiàn)新的發(fā)作類型[12-14]。從本研究分別對52例女性癲癇患者和49例男性癲癇患者血漿性激素水平檢測結(jié)果顯示，在服用抗癲癇藥物前就有部分患者E2、PRL升高，TTes下降。特別是女性患者更易出現(xiàn)內(nèi)分泌功能異常，表現(xiàn)為多囊卵巢、多囊卵巢綜合征及月經(jīng)周期異常等。而服用抗癲癇藥物24個月，女性E2、PRL升高患者的構(gòu)成比例為別為42.31%、51.92%，明顯高于服藥前的17.31%、30.77%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。原因可能源于癲癇發(fā)作會影響腎上腺皮質(zhì)激素和下丘腦，再加之癲癇波間歇期長期發(fā)放，通過下丘腦一垂體系統(tǒng)持續(xù)影響性激素的釋放，從而導(dǎo)致患者E2、PRL升高。抗癲癇藥物對男性患者的影響是可能合并低促性腺素性功能減退癥。男性患者服藥后24個月，48.98%的患者PRL升高，24.49%TTes下降，與服藥前比較差異具有顯著性，提示抗癲癇藥物可影響成年男女性患者血漿性激素水平。

動物實驗研究顯示，服用丙戊酸鈉90d大鼠與未服用組比較，卵巢重量明顯減輕，黃體數(shù)目減少[15]。抗癲癇藥物對性激素水平的影響主要通過性激素結(jié)合球蛋白的濃度和肝酶活性等機制，特別是育齡女性，長期服用抗癲癇藥物，引起垂體內(nèi)分泌和性腺紊亂，繼而影響卵巢功能，因此，掌握抗癲癇藥物對血漿性激素水平的影響，在治療中根據(jù)患者的年齡和發(fā)育特點，合理用藥以減少副反應(yīng)。