林進 余葉

骨壞死是指各種原因破壞了骨組織的正常血供，骨組織的死亡導致具有支持作用的骨結構塌陷、引起關節(jié)疼痛、骨質破壞及功能尚失。根據(jù)發(fā)生部位，骨壞死發(fā)生于骨骺或軟骨下骨稱為缺血性骨壞死，最常見部位為股骨頭；發(fā)生于干骺端和骨干時稱為骨梗死，多發(fā)于股骨下段和脛骨上段[1]。根據(jù)發(fā)病原因又可分為創(chuàng)傷后骨壞死和非創(chuàng)傷性骨壞死。創(chuàng)傷如骨折可因血供中斷導致骨壞死，非創(chuàng)傷性骨壞死多發(fā)生于患有系統(tǒng)性疾病的患者中，也有部分患者原因并不明確，稱為特發(fā)性骨壞死。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是自身免疫介導的彌漫性結締組織病，病變累及多個系統(tǒng)。非創(chuàng)傷性骨壞死是SLE致殘的主要原因，嚴重影響患者的生命質量。本文就SLE并發(fā)骨壞死的流行病學、發(fā)病機制、臨床特征、危險因素和治療作一簡單敘述。

1 流行病學

SLE并發(fā)骨壞死的發(fā)生率，不同的文獻報道相差甚大，見表1。

表1 不同國家地區(qū)SLE合并骨壞死發(fā)病情況

Nevskaya等[12]對62篇文獻報道的薈萃分析指出，有癥狀的骨壞死平均發(fā)生率為9%，無癥狀的骨壞死平均發(fā)生率則高達28.52%。Oinuma等[13]對72例接受高劑量糖皮質激素治療的SLE患者進行系列MRI檢查隨訪發(fā)現(xiàn)，骨壞死發(fā)生率可高達44%，均發(fā)生在使用激素的半年內(nèi)，其中32例患者累及92個部位，多例患者發(fā)生多個部位的骨壞死。

據(jù)報道，中國SLE患者有癥狀的骨壞死發(fā)生率為2.8%～12%，骨壞死平均發(fā)病年齡為 30～40 歲[8，14-19]。王冬雪等[8]一項北京中日友好醫(yī)院SLE數(shù)據(jù)分析顯示無菌性股骨頭壞死發(fā)生率為6.94%，其中超過60%的骨壞死在SLE病程3年內(nèi)被診斷。

2 發(fā)病機制

SLE并發(fā)骨壞死的機制尚未完全清楚，目前認為骨壞死是代謝因素和局部因素影響血液供應的綜合結果。

2.1 血栓或栓塞 血栓形成傾向及低纖維蛋白溶解是骨壞死的危險因素，是非創(chuàng)傷性骨壞死的重要原因之一，骨內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)凝血可進一步誘發(fā)全身的靜脈血栓[20]。SLE患者免疫復合物和抗磷脂抗體是引起彌漫性血管內(nèi)凝血的重要因子，而激素引起的高脂血癥、脂肪栓子也是觸發(fā)血管內(nèi)凝血的因素。

2.2 骨髓腔內(nèi)壓力增高 糖皮質激素引起的高脂血癥會增加股骨頭內(nèi)脂肪細胞數(shù)量，增加骨內(nèi)壓，導致毛細血管受壓，該理論最早在1972年由Arlet等[21]提出。Vande Berg等[22]對使用激素治療的SLE患者股骨MRI研究發(fā)現(xiàn)，長期使用糖皮質激素可促進紅骨髓的脂肪轉化，且與激素劑量呈正比。脂肪轉化在SLE骨壞死患者中更為顯著，增加骨髓脂肪含量可明顯提高骨髓腔壓力，減少動脈灌注，進而引發(fā)骨壞死。

2.3 骨細胞壞死與凋亡 在骨組織供血障礙之外，許多學者發(fā)現(xiàn)直接的骨細胞壞死和凋亡的證據(jù)。接受激素治療尚未發(fā)生骨壞死的患者皮質下骨發(fā)現(xiàn)空骨陷窩，同時骨小梁的中央可見無活力的骨細胞，其周圍有炎性細胞浸潤[20]。程少華等[23]對模型兔的研究發(fā)現(xiàn)，給予研究組醋酸潑尼松龍10mg/kg（2次/周），6周時透射電鏡可觀察到股骨頭部分骨細胞體積縮小，伴核固縮，較多骨細胞壞死溶解成碎片，伴成骨細胞凋亡。因此，糖皮質激素引起的骨細胞壞死和凋亡是骨壞死發(fā)生的重要因素之一。

3 臨床特征

SLE并發(fā)骨壞死多見于青壯年，常為雙側受累；無菌性骨壞死好發(fā)于股骨頭，亦可見于肱骨頭、脛骨平臺和手舟骨；而骨梗死好發(fā)于股骨下段和脛骨上段，可同時出現(xiàn)多個部位骨壞死；可隱匿發(fā)病，也可表現(xiàn)為局部疼痛、關節(jié)功能障礙，嚴重時伴發(fā)畸形或并發(fā)骨折，致殘率高，嚴重影響患者的日常生活質量。

骨壞死的臨床表現(xiàn)特異性不強，因SLE疾病活動時可合并關節(jié)炎，因此對于SLE合并有關節(jié)或骨疼痛時，需注意鑒別診斷。在骨壞死早期，骨礦物質基質未發(fā)生明顯改變時，X線和CT往往無法清晰顯示病灶。MRI對于早期病變的靈敏度高，特異度強。對于MRI不能明確診斷的病例，骨內(nèi)靜脈造影異常和髓內(nèi)壓升高有助于診斷。

許多患者在疼痛癥狀明顯或活動障礙時才進一步檢查，此時骨壞死往往已非早期，錯過了治療的最佳時機。MRI能顯示早期病變，建議SLE患者在開始激素治療后應定期行MRI篩查，可半年左右篩查一次髖關節(jié)。研究顯示大部分SLE患者骨壞死發(fā)生于疾病診斷后3年內(nèi)[8]，因此前3年應為重點監(jiān)測期。

4 危險因素

4.1 基因遺傳因素 SLE并發(fā)骨壞死可能與多個基因相關。一氧化氮合酶 3（nitric oxide synthase 3，NOS3）基因的 Asp258Asp 和 Glu298Asp（G894T）多態(tài)性[24]，膜聯(lián)蛋白 A6（annexin A6，ANXA6）基因的 rs9324679、rs9324677、rs10037814和rs11960458單核苷酸多態(tài)性[25]，補體受體2中非翻譯區(qū)的rs3813946、內(nèi)含子中的rs311306、外顯子中的rs17615單核苷酸多態(tài)性[26]，以及IL-23受體基因的rs4655686、rs1569922和rs7539625多態(tài)性[27]與骨壞死均呈明顯相關。多耐藥基因1（ATP-binding cassette transporter B1，ABCB1；又稱 multidrug resistance gene 1，MDR1）編碼 P-糖蛋白，ABCB1 3435TT基因型患者P-糖蛋白活性增加，骨壞死發(fā)生率降低，ABCB1 2677基因型患者也顯示出較低的骨壞死發(fā)生率[28]，該基因型與SLE骨壞死的相關性在中國患者中已得到進一步證實[29]。

4.2 SLE疾病活動 對需要使用激素的不同疾病患者的研究顯示SLE患者骨壞死發(fā)生率明顯高于其他疾病，提示SLE本身疾病活動也是發(fā)生骨壞死的高危因素[30]。Fialho等[31]對一組無明顯異質性的SLE患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，骨壞死發(fā)生前幾年的狼瘡疾病活動度是發(fā)生骨壞死重要的預測因素。大樣本的薈萃分析顯示狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎臟病變、皮膚血管炎、漿膜炎、血液系統(tǒng)受累、關節(jié)炎、腸道受累、庫欣面容、口腔潰瘍與SLE患者并發(fā)骨壞死密切相關[12,32]。針對中國SLE患者的薈萃分析顯示雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、血管炎、高脂血癥、抗磷脂抗體和關節(jié)受累是骨壞死的危險因素[33]。

4.3 SLE藥物的使用 糖皮質激素的使用是SLE并發(fā)骨壞死最大的危險因素之一。激素可引起血液中凝血酶改變，血管內(nèi)皮改變，血栓形成影響骨周圍血管正常供血供氧；激素引起的高脂血癥，增加骨髓脂肪含量，提高骨髓腔壓力，減少動脈灌注；同時，激素可直接引起骨細胞的凋亡和壞死，從而引起骨壞死。Mont等[34]研究提示每增加相當于強的松10mg/d的激素用量，可增加約3.6%的骨壞死發(fā)生率；當激素用量＞20mg/d時，骨壞死發(fā)生率明顯增高。除激素外，SLE并發(fā)骨壞死患者細胞毒藥物的使用與非骨壞死組有明顯差異，提示細胞毒藥物的使用也是骨壞死的危險因素之一[35]。非甾體抗炎藥和羥氯喹目前尚無明確的證據(jù)支持其與骨壞死發(fā)生相關。

5 治療

SLE并發(fā)骨壞死的治療與其他原因引起的骨壞死一致，早期治療的目的是改善患者的癥狀和功能，延緩骨破壞，防止骨塌陷，預防骨折與殘疾。

5.1 非手術治療 對于無臨床癥狀，病變累及范圍小，或MRI僅見骨髓水腫的患者，因部分可自行緩解，可予以觀察隨訪。Mont等[36]對664例無癥狀的股骨頭壞死患者預后進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)59%的患者出現(xiàn)骨壞死進展或骨折，股骨頭病變范圍＜25%的患者發(fā)生骨折風險明顯降低。

非手術治療包括物理療法、藥物治療和干細胞治療。物理療法有高壓氧、沖擊波和電磁療法等，多與藥物配合進行以緩解癥狀。骨壞死目前并無確切有效的治療藥物，研究顯示在開始大劑量激素治療的同時使用他汀類降脂藥或抗凝藥物（華法林、低分子肝素和阿司匹林）可以延緩骨壞死進程，有一定的預防作用[37-38]。干細胞（骨髓來源、脂肪來源、滑膜來源）治療在動物模型和小樣本的臨床試驗中取得一定療效[39-41]，Rastogi等[42]證實自體骨髓干細胞移植能夠減輕早期股骨頭壞死患者的病變。但目前干細胞治療骨壞死的臨床數(shù)據(jù)較少，尚未在臨床上常規(guī)使用。

5.2 手術治療 骨髓減壓常用于早期股骨頭壞死患者，已有40余年的歷史。對于股骨頭壞死Ⅰ、Ⅱ期患者有較高的治療成功率[43]。骨移植也用于治療早期未塌陷的患者，包括帶血管腓骨移植、帶血管髂骨移植和保存血運的肌骨瓣移植[44-45]，也有自體肋骨軟骨移植的相關報道。上述手術療法對于已經(jīng)出現(xiàn)骨塌陷的晚期病變效果不佳。對于一些希望推遲全髖關節(jié)置換時間的股骨頭壞死晚期的年輕患者，可選擇截骨術（經(jīng)轉子旋轉截骨、轉子間內(nèi)翻或外翻截骨）治療，讓正常骨組織代替壞死的骨組織成為主要負重區(qū)。但截骨術治療可能并發(fā)股骨頸骨折、不愈合、內(nèi)翻畸形、腿的長度差異，且會增加未來髖關節(jié)置換的難度[46]。大部分晚期患者需要接受全髖關節(jié)置換。

6 小結

骨壞死是SLE常見的并發(fā)癥和主要的致殘原因，發(fā)病與基因、疾病活動和治療藥物有關，糖皮質激素治療是SLE并發(fā)骨壞死的最重要因素。骨壞死臨床癥狀無特異性，部分患者無明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時往往已錯過最佳治療時期，晚期常需接受全髖關節(jié)置換，預后差。因此，SLE并發(fā)骨壞死的預防、早期發(fā)現(xiàn)和及時治療是臨床需要重點關注的問題，建議對開始激素治療的SLE患者進行定期MRI篩查。