王宇，饒友義，寧紅，寇國先，楊勇

(1.四川省綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，綿陽 621000；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院感染科，綿陽 621000；3.四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 610041)

目前全球有1.30億～1.70億人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，約占總?cè)丝诘?%，而我國約有4000萬人感染HCV，占總?cè)丝诘?.2%[1-2]。因此，HCV感染逐漸成為了關(guān)注焦點之一。既往對慢性HCV感染的治療手段主要為利巴韋林及聚乙二醇干擾素。但上述療法存在諸多不足[3]，限制了其廣泛使用?？笻CV新藥索非布韋(sofobuvir)為HCVNS5B RNA聚合酶抑制藥，在細胞內(nèi)代謝形成具有藥理學活性三磷酸尿苷的類似物，從而起到抑制HCV病毒增殖的作用[4]。相對于既往治療手段，索非布韋更為有效、方便、安全。有系統(tǒng)評價顯示，其聯(lián)合利巴韋林治療HCV較利巴韋林聯(lián)合干擾素制劑SVR12及24的有效性更高，若采用索非布韋聯(lián)合利巴韋林+干擾素方案，可使SVR4，12及24較兩藥聯(lián)合治療的有效性大幅度提高，同時大大降低慢性丙型肝炎復發(fā)的概率[5]。目前認為，索非布韋對HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎可全口服治療，對基因1和4型慢性丙型肝炎需與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)用[6]。因此，索非布韋的問世，對HCV感染患者有著重要意義。該藥于2017年9月進入中國。在我國上市時間雖然較短，但國內(nèi)已開始臨床研究[7-8]。其中，對索非布韋臨床應(yīng)用安全性的研究顯得十分重要。

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)信號篩選是藥物警戒和藥品上市后安全性評價的重要內(nèi)容之一。藥物上市前研究存在樣本量小、觀察期短、選取對象限制等問題，很難發(fā)現(xiàn)遲發(fā)的、非常見的ADR。對上市后藥品安全性的監(jiān)測及評價，尤其是通過ADR數(shù)據(jù)庫挖掘相關(guān)信號，可彌補藥物上市前研究的不足[9]。本研究采用報告比值比(reporting odds ratio，ROR)法對索非布韋致神經(jīng)精神ADR信號進行挖掘，擬初步探尋索非布韋在該領(lǐng)域新ADR表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于美國不良事件報告系統(tǒng)收集到的2014年及2015年第一、二季度ADR報告。為保證數(shù)據(jù)分析標準的一致性，將ADR按藥事管理醫(yī)學用語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)首選語(preferred terms，PT)進行編碼[10-11]。

1.2數(shù)據(jù)處理 排除ADR名稱不確定和重復的報告，得到ADR 4 422 088例。通過ACCESS2007版軟件檢索藥物通用名稱sofosbuvir及商品名Sovaldi，得到索非布韋為首要懷疑藥物的報告8003例。然后將上述報告按MedDRA的SOC(system organ class)標準進行統(tǒng)計分類，將屬于“神經(jīng)系統(tǒng)障礙”及“精神疾病”的報告進行歸類。同時排除上報后因信息不全及ADR報告例數(shù)小于3例的報告，共得到最終ADR報告共1666例。

1.3方法選擇 ADR信號挖掘采用ROR法。所需四格表見表1。

表1 ROR法所需要的四格表

1.4檢測標準

1.4.1信號檢測標準 使用ROR法時應(yīng)同時滿足以下條件，則挖掘到的ADR可以算作一個信號：①報告數(shù)≥3。按ROR法計算原理，若ADR的發(fā)生數(shù)<3，對于整個信號存在與否的判斷意義不大。②ROR95%可信區(qū)間(CI)下限>1。具體的計算公式如下[10，12]。

1.4.2ADR信號強弱的判斷 1< ROR-1.96SE <50，ADR信號強度較弱，用“+”表示； 50≤ROR-1.96SE <1000，ADR信號強度中等，用“++”表示； 1000≤ROR-1.96SE，ADR信號強度強，用“+++”表示。ADR信號越強越提示藥物與不良反應(yīng)之間可能存在關(guān)系，需開展人工評閱等研究進一步明確[13-14]。

1.4.3ADR信號在性別、年齡和劑量中的分布 提取索非布韋致神經(jīng)精神ADR能生成信號的報告中對應(yīng)的患者性別、年齡、用藥劑量，應(yīng)用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗，根據(jù)P值判斷目標系統(tǒng)ADR信號在各影響因素中的分布差異是否存在統(tǒng)計學意義，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1索非布韋神經(jīng)精神不良反應(yīng)事件的信號及強度 在81個索非布韋致神經(jīng)精神(目標系統(tǒng))ADR的PT首選語中，最終得到相關(guān)信號52個，其中，說明書未提及的49個。ROR值較大的PT首位語為精神障礙、宿醉、易怒、殺人沖動、暴力傾向等，信號強度均較弱，具體情況見表2。

2.2索非布韋神經(jīng)精神ADR信號在性別、年齡、劑量中的分布 排除相關(guān)信息不完整的病例后，對數(shù)據(jù)進行進一步分析。其中目標系統(tǒng)ADR信號在患者性別分布中差異無統(tǒng)計學意義(P=0.227)。在年齡分布中差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)：經(jīng)兩兩比較，40歲以下組(青年)及65歲以上組(老年)，40～65歲組(中年)及65歲以上組之間分布差異有統(tǒng)計學意義。在劑量分布中差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)：經(jīng)兩兩比較，神經(jīng)精神ADR信號在400 mg·d-1組與800 mg·d-1組，800 mg·d-1組與>800 mg·d-1組之間分布差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果見表3。

3 討論

ADR信號是指目前尚未證明的藥物與不良事件之間可能的因果關(guān)系，對其研究的意義在于及時、準確地發(fā)現(xiàn)危害健康的危險藥物，減少其對人類的傷害[9]。ADR信號檢測的常用手段為ROR法。該方法為荷蘭藥物警戒中心所采用，具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優(yōu)點。采用ROR法得到的ROR值具體指暴露于某一藥物的目標事件與其他所有事件之比除以未暴露于該藥的目標事件與其他所有事件之比(表1)。若數(shù)據(jù)庫中某特定藥物事件組合發(fā)生率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率，就認為產(chǎn)生了一個信號，提示藥物事件之間可能存在相關(guān)性。因此，信號檢測法可以對藥物與事件的相關(guān)性進行初步描述，有效減少人工評價的工作強度，同時提高評價的準確度。

表2 神經(jīng)精神系統(tǒng)ADR首選語及數(shù)據(jù)

研究認為，ROR值大小可估計目標事件發(fā)生的相對危險度[15]，本研究得到ROR值相對較大的ADR信號分別為精神障礙、宿醉、易怒、殺人沖動、暴力傾向等，提示其可能在使用索非布韋時更易出現(xiàn)。另外，從本研究結(jié)果來看，頭痛、失眠、易怒發(fā)生的數(shù)量較其他表現(xiàn)更多，且既往在藥品上市前的臨床試驗中也曾觀察到上述癥狀，故在索非布韋藥品說明書中被載明。同時，在一些臨床研究中，上述表現(xiàn)也被觀察到[5]。故提示其發(fā)生率可能較高，臨床應(yīng)用中較為常見，應(yīng)當引起重視。值得注意的是，目前常用的幾乎所有抗HCV藥物中，神經(jīng)精神ADR發(fā)生率均較高[16]，因此，不含有索非布韋的治療方案中，這些癥狀依然可能出現(xiàn)。在8個Ⅲ期臨床試驗中，使用索非布韋聯(lián)合其他藥物(利巴韋林、利巴韋林+聚乙二醇干擾素、雷迪帕韋、雷迪帕韋+利巴韋林)時發(fā)生頭痛、失眠、易怒及頭暈的比例較使用利巴韋林+聚乙二醇干擾素的標準方案治療時更少，同時，聯(lián)合治療方案中無聚乙二醇干擾素時，索非布韋治療組發(fā)生上述ADR的概率較使用利巴韋林+聚乙二醇干擾素更少[5]，提示聚乙二醇干擾素可能在ADR發(fā)生的過程中也起到相當重要的作用。但不可否認的是，在無聚乙二醇干擾素的索非布韋治療方案中，神經(jīng)精神ADR的發(fā)生率仍遠遠高于空白對照組[5]，提示索非布韋可能與其他抗HCV藥物一樣，神經(jīng)精神癥狀較為常見。而本研究發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)在以往的臨床研究中幾乎未被提及，可能由于上述研究樣本較少、觀察期較短等原因所致。而本研究主要針對索非布韋上市后的安全性再評價，收集數(shù)據(jù)量較大，觀察時間較長，因此可發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)的、發(fā)生率較低的不良反應(yīng)。

表3 信號影響因素的卡方檢驗結(jié)果

Tab.3ResultofChi-squaretestforsignaleffectfactors

影響因素與分類目標系統(tǒng)ADR信號報告數(shù)總報告數(shù)份檢驗結(jié)果性別 男5082067 女3691398χ2=1.46,P=0.227年齡 <40歲(A)43133 40～65歲(B)5461679 >65歲(C)70368χ2=26.37,P=0.000劑量 400 mg·d-1(D)298942 800 mg·d-1(E)1398 >800 mg·d-1(F)718χ2=14.93,P=0.001

A與B比較設(shè)為P1，A與C比較設(shè)為P2，B與C比較設(shè)為P3，D與E比較設(shè)為P4，D與F比較設(shè)為P5，E與F比較設(shè)為P6，P1=0.964(χ2=0.00)，P2=0.000(χ2=29.88),P3=0.000(χ2=26.14),P4=0.000(χ2=14.29) ,P5=0.513(χ2=0.43),P6=0.008(χ2=7.00)

P1comparison between A and B，P2comparison between A and C，P3comparison between B and C，P4comparison between D and E，P5comparison between D and F，P6comparison between E and F.P1=0.964(χ2=0.00)，P2=0.000(χ2=29.88),P3=0.000(χ2=26.14),P4=0.000(χ2=14.29) ,P5=0.513(χ2=0.43),P6=0.008(χ2=7.00)

在本研究涉及的81個PT首選語中，索非布韋相關(guān)的神經(jīng)精神ADR信號52個，其中49個尚未被說明書收載，這些ADR信號因提示藥物與ADR事件間可能存在相關(guān)性而值得進一步研究。在所有ADR信號中，31個ADR信號屬于精神癥狀，21個屬于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，相比之下精神癥狀較多。上述癥狀均會給患者的生活及工作帶來諸多不便，尤其是諸如遲緩、定向障礙、自殺意念、殺人意念等可造成嚴重后果的不良事件。因此，臨床應(yīng)用中應(yīng)引起高度重視，用藥前及時進行用藥教育，用藥過程中加強監(jiān)護，確?；颊呒八说陌踩?。

從本研究結(jié)果來看，索非布韋致神經(jīng)精神ADR的信號強度均較弱，可認為藥物與ADR事件之間可能存在聯(lián)系，仍值得持續(xù)重點關(guān)注。因為隨著時間的推移，對信號強度的持續(xù)觀察及ADR事件數(shù)量的積累，可能會發(fā)生藥品-不良反應(yīng)事件顯示為強烈信號的情況[13]。此時通過對其進一步分析，有助于發(fā)現(xiàn)索非布韋新的ADR表現(xiàn)。

本研究結(jié)果還提示，索非布韋致神經(jīng)精神系統(tǒng)ADR信號在性別分布中無明顯差異；老年及劑量為800 mg·d-1人群中分布較少，且青年患者與中年患者，400 mg·d-1與>800 mg·d-1人群分布情況差異無統(tǒng)計學意義。提示該藥神經(jīng)精神ADR發(fā)生率可能無明顯年齡劑量相關(guān)性。但上述結(jié)果可能由于樣本量較小，存在偏倚有關(guān)，具體結(jié)論有待進一步研究。

值得注意的是本研究未考慮藥物相互作用及疾病本身對ADR安全信號的影響。ROR法具有靈敏度高等優(yōu)點，但其挖掘到的ADR信號對聯(lián)合用藥分析能力較弱[17]。同時，有研究認為：定量信號檢測方法產(chǎn)生的ADR信號是基于報告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學關(guān)聯(lián)[9]，并不代表藥物與ADR之間必然的因果聯(lián)系，需要進一步的人工評價和評估加以確定。