任習芳 ，張麗靜

(1.武漢大學基礎醫(yī)學院生物化學系，武漢 430071；2.三峽大學人民醫(yī)院消化內科，宜昌 443000)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷[1]。不同于其他常見慢性肝臟疾病，NAFLD被視為全身性系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)[2]。其除與2型糖尿病、慢性腎臟疾病、心腦血管事件的發(fā)生密切關聯(lián)外，尚與結直腸腫瘤、甲狀腺功能減退、骨質疏松等眾多肝外并發(fā)癥有關[3-4]。腸道與肝臟在功能上也存在廣泛的聯(lián)系，腸道黏膜屏障功能受損可促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[5]。研究腸道對于NAFLD影響，可能找到從腸道入手治療NAFLD的途徑和策略。目前，使用益生菌制劑治療NAFLD較少見。2015年3月—2017年3月，筆者使用益生菌制劑對 NAFLD患者腸功能紊亂進行干預，觀察益生菌對NAFLD腸道功能的影響，探討脂肪肝與腸道內環(huán)境之間密切關系及相互作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取三峽大學人民醫(yī)院體檢中心及門診確診的NAFLD 患者122例，其中中度NAFLD 78例，重度NAFLD 44例，均合并超重或肥胖。NAFLD入選患者具備下列第1～5項：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾??；③可有體質量超重和(或)內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)相關組分；④血清轉氨酶和γ-谷氨酞轉移酶(GGT)水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)；⑤肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。 所有患者均為初次來我院就診，治療前均行結腸鏡檢查，排除器質性病變，如結直腸腫瘤、息肉、炎癥性腸病、腸結核、缺血性腸病等，大便培養(yǎng)排除腸道感染性疾病，查大便常規(guī)+潛血陰性。122例 NAFLD 患者在超重或肥胖的基礎上還合并MS其他組分(如糖代謝異常、血壓升高、血脂異常)，其中僅合并超重或肥胖28例；合并2個 MS組分者41例；合并3個 MS 組分者38 例；合并4個MS 組分者15例。122例NAFLD患者分層隨機分為A組34例，B組48例，C組40例。本次研究相關檢查均得到所有研究對象的知情同意。

3組患者臨床資料進行兩組間比較，如性別、年齡、身高、收縮壓(SBP)、體質量指數(shù)(BMI)、腰圍等均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

1.2治療方法 3組均行基礎治療(控制飲食+運動)，A組(對照組)同時口服多烯磷脂酰膽堿膠囊；B組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊+胰酶腸溶膠囊；C組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊+胰酶腸溶膠囊+雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊。用法：多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名為易善復，賽諾菲北京制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20059010 )456 mg(2粒)，每天3次，隨餐服用；胰酶腸溶膠囊(商品名為得每通，AbbottLaboratories GmbH，批準文號：國藥準字H20160180)，0.3 g(2粒)，每天3次，隨餐服用；雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(商品名為培菲康，上海信誼藥廠有限公司 ，批準文號：國藥準字S10970105) 420 mg(2粒)，每天3次，餐后0.5 h服用。3組療程均為1個月。

1.3觀察指標 采用日立 7600 全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標。全部研究對象行生化指標、代謝指標檢測，采血前應禁食8～10 h，次晨于我院體檢中心采集血清檢測：①肝臟生化指標，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ-GGT。②代謝指標，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)。

2 結果

2.13組治療前后肝功能、血脂水平、血尿酸、空腹血糖的變化情況 見表2。A、B、C組治療前后血尿酸、TG、總膽固醇、轉氨酶、空腹血糖檢測指標差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但B組、C組與A組治療后各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C組與B組各項指標治療后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.23組治療前后腸功能癥狀的改善情況比較結果 見表3。A、B、C組腹瀉有效率分別為5.9%，50.0%，65.0%；里急后重有效率分別為2.9%，20.8%，30.0%；肛門排氣有效率分別為2.9%，22.9%，37.5%。 A、B、C組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、腸鳴、大便黏液、里急后重及肛門排氣等有效率比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。C組腹瀉、里急后重、肛門排氣等與B組治療后有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 3組患者基線指標比較

Tab.1Comparisonofbaselinedataamongthreegroupsofpatients

組別例數(shù)性別男女年齡/歲收縮壓/mmHg體質量指數(shù)/[kg·(m2)-1]腰圍/cmA組3425939.46±8.02124.22±9.60 27.67±2.0191.64±4.56B組4840840.79±11.62123.28±10.9628.54±2.4592.87±7.01C組4036440.06±7.12123.16±9.5227.19±1.2591.82±3.23

表2 3組治療前后肝功能、血脂水平、血尿酸、空腹血糖指標比較

Tab.2Comparisonoftheindexesofliverfunction,bloodlipid,blooduricacidandfastingbloodglucoseamongthreegroupsofpatientsbeforeandafterthetreatment

組別與時間例數(shù)ALTAST( U·L-1)TCTG(mmol·L-1)A組34 治療前62.65±38.3053.17±30.475.65±1.072.85±1.23 治療后41.43±36.6539.76±25.444.78±1.451.79±0.36B組48 治療前63.56±40.3153.91±26.455.67±1.352.96±0.68 治療后62.23±42.31?140.36±24.28?14.62±1.18?11.45±0.66?1C組40 治療前62.36±30.1050.25±27.175.39±1.522.91±1.23 治療后41.83±33.26?1?239.76±22.41?1?24.28±1.45?1?21.86±0.45?1?2組別與時間HDLLDL(mmol·L-1)UA/(μmol·L-1)FBG/(mmol·L-1)A組 治療前1.35±0.662.96±0.54380.42±80.325.63±0.50 治療后1.12±0.472.32±0.78311.91±68.584.69±0.54B組 治療前1.28±0.183.25±0.62379.58±70.515.56±0.76 治療后1.16±0.56?12.56±0.45?1316.52±69.32?14.56±0.38?1C組 治療前1.55±0.263.16±0.55385.43±79.265.03±0.50 治療后1.02±0.42?1?22.22±0.18?1?2291.91±53.50 ?1?23.90±0.44?1?2

與A組治療后比較，*1P<0.05；與B組治療后比較，*2P<0.05

Compared with group A after treatment，*1P<0.05；Compared with group B after treatment，*2P<0.05

表3 3組治療前后腸功能紊亂癥狀的改善情況比較

Tab.3Comparisonoftheimprovementofintestinaldsyfuctionamongthreegroupsofpatientsbeforeandafterthetreatment

%

與A組治療后比較，*1P<0.05；與B組治療后比較，*2P<0.05

Compared with group A after treatment，*1P<0.05；Compared with group B after treatment，*2P<0.05

3 討論

人體腸道是一個巨大的細菌庫，包括有益菌及有害菌，各種細菌相互制約，相互依存，維持人體腸道菌群的平衡狀態(tài)。隨著“腸-肝”軸[6]的提出，再次證明 NAFLD 存在腸黏膜屏障的損傷及腸道菌群失調。腸道微生態(tài)失調可影響宿主營養(yǎng)吸收及能量儲存，增加腸黏膜的通透性，破壞腸道免疫功能，導致大量腸道有害物質經門靜脈入肝[7]。小腸細菌過度性生長的現(xiàn)象在NAFLD患者中很常見[8]，通過引入益生菌改善腸道內微生物菌群環(huán)境，可抑制致病性細菌的過度生長，從而在NAFLD的治療中發(fā)揮積極影響。

在NAFLD治療中，多烯磷脂酰膽堿膠囊主要修復受損的肝細胞膜，減少脂質過氧化損傷，降低血中的三酰甘油及膽固醇含量[9-10]，治療1個月后，3組肝功能、尿酸、血糖、血脂指標均明顯改善。胰酶腸溶膠囊中含有活性酶含量較高的脂肪酶，能促進脂肪的消化及吸收，有效減少腸道內未消化食物的蓄積，降低腸道菌群產物(尤其是氣體)，進而對排便和排氣情況有顯著的改善作用[11]。B組、C組與A組治療后腹痛、腹瀉、腹脹、腹鳴、大便黏液、肛門排氣等均得到明顯緩解。在腹瀉、里急后重、肛門排氣方面C組有效率明顯高于B組(P<0.05)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊屬于益生菌制劑，是由糞腸球菌、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌聯(lián)合組成的活菌制劑，主要在小腸內吸收，抑制小腸細菌的過度生長，糾正腸道菌群失調，促進有益菌的生長，抑制尿素酶細菌、腐敗菌等的生長，進一步緩解腸道功能紊亂，特別是在腹瀉、里急后重、肛門排氣等方面。也能夠酸化腸道，從而降低血清內毒素，減輕肝臟炎癥反應，改善肝功能，并使患者臨床癥狀得到改善。微生態(tài)制劑能調整肝病患者的腸道菌群失調，減少腸源性內毒素的產生，減少對肝臟的損傷，預防或者改善腹瀉[12]。

結合國內外相關研究[13-15]，NAFLD發(fā)生腸功能紊亂原因為：①腸道菌群失調；②腸道屏障損傷；③消化吸收不良；④植物神經功能紊亂，腸道蠕動加快，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹鳴，大便性狀改變。其中，腸道菌群失調在 NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起到不可忽視的作用。通過多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊和胰酶腸溶膠囊聯(lián)合治療，不僅患者血生化指標明顯好轉，腸道功能紊亂也得到有效控制。腸道益生菌調節(jié)腸道功能的作用機制可能為：①益生菌在腸道內仍保持活性，通過利用其代謝及生長作用，保持腸道內菌群的正常，抑制腸內腐敗物質的產生；②益生菌保持腸道菌群最佳的穩(wěn)定性及優(yōu)勢組合；③免疫調理作用，通過維持腸道功能的完整性，減輕脂肪肝細胞的免疫應激及肝損傷。因此對NAFLD患者給予益生菌調節(jié)腸道菌群治療，可恢復腸道微生態(tài)平衡，減輕腸源性內毒素血癥，減少對肝細胞形成“二次打擊”，對延緩乃至阻止 NAFLD進展為肝纖維化、肝硬化可能有重要作用。