魏安華，李娟

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種原因造成心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常改變，使心臟收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓等慢性病的發(fā)病率逐年上升，心衰作為心血管疾病的終末階段，其患病率及死亡率一直居高不下。根據(jù)《中國心血管病報(bào)告 2017》[1]，中國35～74歲人群慢性心衰患病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%，北方(1.4%)高于南方(0.5%)，城市(1.1%)高于農(nóng)村(0.8%)，住院心衰患者病死率為5.3%。與歐美國家相比，我國心衰疾病的防治形勢更為嚴(yán)峻，已經(jīng)成為我國解決心血管疾病所面臨的主要挑戰(zhàn)。

為進(jìn)一步促進(jìn)我國心衰診療水平的整體提高，優(yōu)化醫(yī)療資源，最終惠及廣大心衰患者，21 世紀(jì)以來，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會聯(lián)合中華心血管病雜志編輯委員會陸續(xù)發(fā)布、更新了5份心衰診治指南或共識性文件。2018年10月12日，在第二十九屆長城國際心臟病學(xué)會議上，正式發(fā)布《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[2](簡稱新指南)。與2014年版指南[3]相比，新指南結(jié)合歐美指南推薦和中國循證證據(jù)，在心衰的分類、診斷、治療、預(yù)后、管理等各方面均進(jìn)行了更新，內(nèi)容更符合中國國情和臨床實(shí)踐需求。筆者重點(diǎn)分析新指南中治療藥物的更新，以期為臨床藥師及其他醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 新指南的中國特色

新指南的中國特色主要體現(xiàn)在：①引用中國心衰研究的相關(guān)證據(jù)，涉及中文文獻(xiàn)35篇，占總文獻(xiàn)量的21%；②響應(yīng)我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革分級診療的趨勢，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)心衰的綜合團(tuán)隊(duì)管理；③考慮我國地理特點(diǎn)，如高原地區(qū)幅員遼闊，人口眾多，加入高原心臟病；④針對我國老齡化現(xiàn)狀，強(qiáng)調(diào)老年心衰患者診斷和治療的特殊性；⑤聚焦我國新的計(jì)劃生育政策，單獨(dú)介紹心衰合并妊娠患者的現(xiàn)狀和診治流程；⑥充分考慮我國不同地區(qū)醫(yī)療資源的差異和地高辛的使用現(xiàn)狀，對地高辛維持Ⅱa推薦。

2 新指南更新要點(diǎn)

新指南的更新要點(diǎn)見表1。

表1 新指南更新要點(diǎn)匯總

3 新指南治療藥物更新重點(diǎn)

3.1推薦使用ARNI 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其過度激活可引起心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)，在心衰的病理生理機(jī)制中扮演重要角色，因此，抑制RAAS的過度激活已成為心衰治療的基石[1,4]。目前臨床應(yīng)用的RAAS抑制藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)和醛固酮受體拮抗藥(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)，均已證實(shí)能降低心衰患者的住院率和死亡率，改善預(yù)后[4]。而ARNI作為一種全新作用機(jī)制的心衰治療藥物，能同時拮抗血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶(一種中性內(nèi)肽酶，可降解幾種內(nèi)源性血管活性肽，包括腦鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素)，雙重抑制RAAS系統(tǒng)。因此，理論上ARNI能更好地對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和心肌重構(gòu)，表現(xiàn)更優(yōu)的心衰治療作用[5]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉(Entresto，LCZ696)是ARNI的代表藥物，由諾華制藥公司研發(fā)，分別于2015年7月和11月，被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，2017年7月在中國上市，商品名為諾欣妥，適應(yīng)證為用于HFrEF患者的治療。其中，PARADIGM-HF[6]臨床試驗(yàn)直接推動沙庫巴曲纈沙坦鈉上市，該研究為多中心、隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn)，納入心功能紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級為Ⅱ～Ⅳ級、LVEF<40%(在試驗(yàn) 1 年后被修改為≤35%)的HFrEF患者8442例，在接受穩(wěn)定劑量的β受體阻斷藥和ACEI(或ARB)至少4周后，隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦鈉或依那普利治療，中位隨訪時間27個月，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉組主要終點(diǎn)事件(心源性死亡和因心衰住院)發(fā)生率為 21.8%，顯著低于依那普利組的26.5%，風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心源性猝死減少20%。該研究明確沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療中的獲益，上市后臨床實(shí)踐即真實(shí)世界中的應(yīng)用情況對于進(jìn)一步評估其臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)具有更重要的意義。近年來，沙庫巴曲纈沙坦鈉的真實(shí)世界研究正在迅速開展。加拿大開展的PARASAIL研究，共納入HFrEF患者302例，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善心衰患者的癥狀[7]。德國一項(xiàng)非干預(yù)性、回顧性數(shù)據(jù)庫研究分析1643例心衰患者服用沙庫巴曲纈沙坦治療1年后臨床特征的改變情況，該結(jié)果與PARADIGM-HF研究的結(jié)論一致[8]。因此，基于臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的循證證據(jù)，各國心衰指南對ARNI均進(jìn)行了積極推薦[9-10]，具體見表2。

新指南提醒服用ACEI/ARB的患者，轉(zhuǎn)為ARNI治療前血壓需穩(wěn)定，并應(yīng)停用ACEI 36 h，因腦啡肽酶抑制藥和ACEI聯(lián)用會明顯增加血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在未使用ACEI或ARB的有癥狀HFrEF患者中，如血壓能夠耐受，首選ARNI也有效，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，因此從藥物安全性考慮，臨床應(yīng)用需審慎[2]。其不良反應(yīng)方面，低血壓的發(fā)生率增加，血管性水腫發(fā)生率無明顯差異，其他不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。鑒于該藥上市時間較短，需進(jìn)一步完善針對其療效及安全性的上市后評價(jià)，尤其是在中國人群的臨床實(shí)踐信息。

3.2維持地高辛的推薦級別 地高辛屬于洋地黃類正性肌力藥物，臨床應(yīng)用廣泛，歷史悠久，是目前唯一不增加慢性心衰患者遠(yuǎn)期死亡率的口服正性肌力藥[4]。機(jī)制包括：①抑制心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用；②抑制副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+-ATP酶，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)興奮性，減慢房室傳導(dǎo)，減慢心房顫動患者的心室率；③抑制腎臟的 Na+/K+-ATP 酶，使腎臟分泌腎素減少[4]。

地高辛主要經(jīng)小腸吸收，2～3 h血清濃度達(dá)高峰，4～8 h達(dá)最大效應(yīng)，85%經(jīng)腎臟清除，半衰期為36 h，連續(xù)口服相同劑量經(jīng)5個半衰期(約7 d)后血清濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)。早期的臨床試驗(yàn)(PROVED[11]和RADIANCE[12]試驗(yàn))結(jié)果顯示：輕、中度心衰患者能從地高辛治療中獲益，停用地高辛可導(dǎo)致血流動力學(xué)和臨床癥狀惡化，患者活動耐力下降。DIG研究進(jìn)一步對6800例有心衰癥狀且LVEF<45%的患者進(jìn)行平均37個月的隨訪，在應(yīng)用利尿藥和ACEI 基礎(chǔ)上加用地高辛，平均0.25 mg·d-1，結(jié)果顯示地高辛不能降低心衰患者的死亡率，但可降低由于心衰惡化所致的住院風(fēng)險(xiǎn)[13]。近期ARISTOTLE研究[14]顯示，無論是否伴心衰，心房顫動患者服用地高辛后，死亡風(fēng)險(xiǎn)與血清地高辛濃度獨(dú)立相關(guān)，濃度≥1.2 μg·L-1的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。因此，2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)心衰指南中將其降為Ⅱb推薦[9]。新指南推薦應(yīng)用于經(jīng)利尿藥、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻斷藥和MRA治療后，仍持續(xù)有癥狀的HFrEF患者，考慮到我國不同地區(qū)醫(yī)療資源的顯著差異和地高辛使用現(xiàn)狀，仍按照我國2014年版心衰指南[3]，對地高辛維持II a推薦[2]。同時，考慮到該藥不良反應(yīng)常出現(xiàn)于地高辛血藥濃度>2.0 μg·L-1，合并有低鉀血癥、低鎂血癥、心肌缺血、甲狀腺功能減低等疾病的患者，新指南同時強(qiáng)調(diào)應(yīng)使用小劑量和監(jiān)測地高辛血藥濃度，使之維持0.5～0.9 μg·L-1[2]。

3.3調(diào)整β受體阻斷藥和MRA的劑量范圍 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)是心衰時機(jī)體的重要適應(yīng)機(jī)制之一，可引起心率加快、心肌收縮力加強(qiáng)、房室傳導(dǎo)加速。持續(xù)、過度的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活對心臟、腎臟和血管功能會產(chǎn)生不利影響，使慢性心衰患者的心肌β受體下調(diào)和功能受損，β受體阻斷藥治療可恢復(fù)β受體的正常功能，使之上調(diào)，發(fā)揮改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”，延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[4]。目前大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)HFrEF患者長期應(yīng)用β受體阻斷藥(琥珀酸美托洛爾、比索洛爾及卡維地洛)，能改善癥狀和生活質(zhì)量，降低死亡、住院和猝死風(fēng)險(xiǎn)[2，15]。2017年一項(xiàng)比較中國與歐洲國家、美國、日本等國家心衰治療的臨床研究結(jié)果提示，中國心衰注冊研究中患者β受體阻斷藥使用率僅為25.6%，明顯低于歐洲(46.5%)、美國(57%)和日本(29%)[16]。因此，針對我國心衰患者β受體阻斷藥使用率和達(dá)標(biāo)率仍較低的現(xiàn)狀，新指南強(qiáng)調(diào)β受體阻斷藥應(yīng)逐漸達(dá)到指南推薦的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，并將靜息心率降至60次·min-1左右的劑量作為目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，以利于臨床推行。同時，新指南對β受體阻斷藥和MRA的初始和目標(biāo)劑量的推薦均進(jìn)行了更新，具體見表3。

表2 各國心衰指南對于ARNI的推薦要點(diǎn)

表3 2014年版指南和新指南對于β受體阻斷藥和MRA的劑量推薦

Tab.3RecommendeddosagesofbetareceptorblockersandMRAinthe2014andnewguidelines

藥物2014年版指南初始劑量目標(biāo)劑量β受體阻斷藥 琥珀酸美托洛爾11.875～23.75 mg,qd142.5～190.0 mg,qd 比索洛爾1.25 mg,qd10 mg,qd 卡維地洛3.125～6.25 mg,bid25～50 mg,bid 酒石酸美托洛爾6.25 mg,bid或tid50 mg,bid或tidMRA 螺內(nèi)酯10～20 mg,qd20 mg,qd 依普利酮12.5 mg,qd25～50 mg,qd藥物新指南初始劑量目標(biāo)劑量β受體阻斷藥 琥珀酸美托洛爾11.875～23.75 mg,qd190 mg,qd 比索洛爾1.25 mg,qd10 mg,qd 卡維地洛3.125,bid25 mg,bid 酒石酸美托洛爾6.25 mg,bid或tid50 mg,bid或tidMRA 螺內(nèi)酯10～20 mg,qd20～40 mg,qd 依普利酮25 mg,qd50 mg,qd

3.4新增中醫(yī)中藥的治療推薦 2014年版中國心衰指南[3]對傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的治療應(yīng)用推薦存在爭議，將其納入“有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物”板塊。而新指南[2]結(jié)合近年來的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)對中醫(yī)藥治療作出了推薦：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰藥對照試驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥芪藶強(qiáng)心膠囊，可顯著降低慢性心衰患者的氨基末端腦鈉肽前體水平，改善次要評價(jià)指標(biāo)，包括 NYHA心功能分級和心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡、心臟驟停行心肺復(fù)蘇、因心衰入院、心衰惡化需要靜脈用藥、心衰惡化患者放棄治療)及6 min 步行距離以及明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量[17]。新指南同時強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療需注意潛在的中西藥間相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。期待將來中醫(yī)藥開展更多以病死率為主要終點(diǎn)的研究，以提供令人信服的臨床證據(jù)，推動中醫(yī)藥的推廣和發(fā)展。

4 結(jié)束語

新指南的制定和發(fā)布是所有中國醫(yī)藥工作者努力的成果，匯聚了國內(nèi)外最新的循證證據(jù)，突出了中國特色，符合中國國情和臨床實(shí)踐的需求。整體上，新指南強(qiáng)調(diào)心衰的預(yù)防和綜合管理；藥物治療上，新指南基于新證據(jù)推薦新藥，調(diào)整藥物推薦內(nèi)容和等級，有利于促進(jìn)心衰規(guī)范化診療的發(fā)展，提高我國心衰整體防治水平。