王露 白樺 韓梅 趙玉巖

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者血清脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）表達(dá)水平及其與下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變（LEAD）的關(guān)系。 方法 按照踝肱指數(shù)（ABI）將2017年2～11月遼寧省金秋醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的131例2型糖尿病患者分為非LEAD組（n = 34）和無LEAD組（n = 97），并于同期隨機(jī)選取我院45名健康體檢者為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清A-FABP、IL-17水平，Logistic回歸分析2型糖尿病患者LEAD的影響因素，受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估A-FABP、IL-17對(duì)LEAD的預(yù)測(cè)價(jià)值。 結(jié)果 LEAD組患者糖尿病病程長于非LEAD組（P < 0.05），LEAD組、非LEAD組患者收縮壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）、A-FABP、IL1-17水平均高于對(duì)照組，且LEAD組高于非LEAD組（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。A-FABP聯(lián)合IL-17的曲線下面積（AUC）為0.906，靈敏度、特異度分別為0.89、0.86，準(zhǔn)確性為0.90。 結(jié)論 血清A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期聯(lián)合檢測(cè)有助于臨床早期預(yù)測(cè)LEAD，從而指導(dǎo)臨床制定早期干預(yù)措施。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變;脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白;白細(xì)胞介素-17;預(yù)測(cè)價(jià)值

[中圖分類號(hào)] R543.5，R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0116-05

2型糖尿病在糖尿病患者中比例高達(dá)90%，且患病率逐年升高，已成為威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題[1-2]。下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變（lower extremity atherosclerotic disease，LEAD）是常見的大血管病變，在>50歲糖尿病患者中發(fā)病率為6.9%～23.8%，是導(dǎo)致2型糖尿病患者糖尿病足、截肢甚至死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。LEAD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究顯示[4-5]，免疫炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及內(nèi)皮功能損傷參與了LEAD的發(fā)病過程。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP）是由脂肪細(xì)胞合成并分泌的脂肪因子，參與了胰島素抵抗和介導(dǎo)炎性反應(yīng)[6]。白細(xì)胞介素-17（IL-17）是由Th17細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等釋放的促炎性細(xì)胞因子，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、氣道炎癥、支氣管哮喘等炎性反應(yīng)性疾病發(fā)病過程密切相關(guān)[7]。關(guān)于A-FABP、IL-17在2型糖尿病患者LEAD發(fā)病過程中的作用，目前相關(guān)研究相對(duì)較少。本研究通過檢測(cè)血清A-FABP、IL-17水平，以探討其與2型糖尿病患者LEAD的關(guān)系，從而為臨床早期制訂干預(yù)措施提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2～11月遼寧省金秋醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科收治的131例住院治療的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合以下任意一條以上即可診斷為2型糖尿病[8]：①典型糖尿病癥狀“三多一少”以及任意時(shí)間點(diǎn)血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L;③口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;⑵納入研究前明確診斷無LEAD的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕產(chǎn)婦以及哺乳期的女性;②心臟功能不全以及肝、腎功能障礙患者;③高脂血癥患者;④急、慢性炎性反應(yīng)性疾病患者;⑤自身免疫性疾病患者;⑥其他可能影響本研究結(jié)果的心腦血管疾病，如心肌梗死、心力衰竭等;⑦惡性腫瘤患者。以踝肱指數(shù)（ABI）=1.3為臨界值將患者分為LEAD組（n = 34，ABI≥1.3）和無LEAD組（n = 97，ABI<1.3）。并于同期隨機(jī)選取我院45名健康體檢者為對(duì)照組。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象及家屬均在知情同意書上簽字。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料? ①人口學(xué)資料，包括性別、年齡、身高、體重、高血壓史、糖尿病家族史、糖尿病病程、血壓等。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，采集患者入院次日清晨空腹肘靜脈血5 mL，體檢者于體檢當(dāng)日抽取，采用色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c），采用cobasc 702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FBG、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、血肌酐（SCr）、C肽（CP）。計(jì)算胰島素抵抗（HOMA-IR）=1.5+FBG×CP/2800，胰島素功能（HOMA-islet）= 0.27×CP/（FBG-3.5）+50。

1.2.2 ABI測(cè)量方法? 對(duì)入組患者以門診方式定期隨訪，并行ABI測(cè)量，患者平臥于檢查床上，在上臂和踝上綁扎袖帶，用日本ES-1000spm多普勒血流探測(cè)儀探頭對(duì)足背、脛后、肱動(dòng)脈的收縮壓值進(jìn)行測(cè)量，其中足背與脛后動(dòng)脈收縮壓的高值作為一側(cè)踝動(dòng)脈收縮壓，兩側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的高值作為肱動(dòng)脈收縮壓，ABI為一側(cè)踝動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓的比值。

1.2.3 A-FABP、IL-17測(cè)定? 另抽取患者入院次日清晨空腹肘靜脈血3 mL，健康體檢者于體檢當(dāng)日抽取3 mL空腹肘靜脈血，以3000 r/min的速度離心5 min，留取血清置于-80℃環(huán)境下保存，檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清A-FABP、IL-17水平，A-FABP試劑盒由美國R&D公司提供，IL-17試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供（生產(chǎn)批號(hào)：20160911），嚴(yán)格按照試劑盒上的說明進(jìn)行相關(guān)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件錄入數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組獨(dú)立樣本比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，兩組獨(dú)立樣本比較采用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，比較用χ2檢驗(yàn);采用多元素Logistic回歸分析2型糖尿病患者并發(fā)LEAD的影響因素，受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估血清A-FABP、IL-17預(yù)測(cè)LEAD的價(jià)值。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象臨床病歷資料比較

LEAD組患者糖尿病病程長于非LEAD組（P < 0.05），各組收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），LEAD組、非LEAD組患者收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL-17水平均高于對(duì)照組，且LEAD組高于非LEAD組（P < 0.05）。見表1。

2.2 2型糖尿病患者LEAD影響因素的Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR = 1.418、1.657、1.619，P < 0.05）。見表2。

2.3 血清A-FABP、IL-17對(duì)2型糖尿病患者LEAD的預(yù)測(cè)價(jià)值

A-FABP、IL-17、A-FABP聯(lián)合IL-17對(duì)LEAD預(yù)測(cè)的曲線下面積、靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性均高于A-FABP及IL-17單獨(dú)檢測(cè)。

3 討論

糖尿病患者血糖控制不好可致代謝功能障礙，導(dǎo)致脂質(zhì)層在動(dòng)脈內(nèi)膜下變性或者沉積，并進(jìn)一步損傷內(nèi)膜平滑肌而使其厚度增加變纖維化或者內(nèi)膜異常增生，同時(shí)，纖維蛋白原水平升高以及抗纖維蛋白酶濃度異常低下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起膽固醇沉積，最終導(dǎo)致LEAD[9-11]。研究[12]顯示，LEAD在糖尿病患者中的發(fā)病率高于正常人11倍。LEAD已成為威脅糖尿病患者生命質(zhì)量的嚴(yán)重并發(fā)癥，尋找該疾病高危因子并早期預(yù)測(cè)LEAD對(duì)改善糖尿病患者預(yù)后有價(jià)值。

FABP是在正常組織中由成熟的脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)的脂肪因子，屬細(xì)胞質(zhì)蛋白家族成員，在細(xì)胞內(nèi)與脂肪酸等配體結(jié)合后主要介導(dǎo)脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)以及代謝過程[13-14]。研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，A-FABP通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細(xì)胞因子而介導(dǎo)炎性反應(yīng)，引起血脂紊亂如TC以及TG等沉積，最終形成泡沫細(xì)胞而形成動(dòng)脈粥樣硬化。劉瑋等[5]發(fā)現(xiàn)，A-FABP與糖尿病患者LEAD發(fā)病密切相關(guān)，A-FABP可使LEAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.925倍。IL-17是由Th17細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成并分泌的促炎性細(xì)胞因子，通過與Th-17受體結(jié)合來誘導(dǎo)T細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性細(xì)胞因子而損傷組織及促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤[17];同時(shí)，IL-17表達(dá)上調(diào)或者與基質(zhì)金屬蛋白酶-9、C反應(yīng)蛋白協(xié)同作用而促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生[18]。Erbel等[19]在2型糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-17mRNA及其蛋白在主動(dòng)脈內(nèi)膜中表達(dá)明顯增加，并推測(cè)IL-17與血管內(nèi)膜損傷以及大血管病變有關(guān)。劉瑋等[5]證實(shí)IL-17可使2型糖尿病患者LEAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.372倍。

本研究中，LEAD組患者糖尿病病程較非LEAD組患者長，提示糖尿病病程與LEAD的發(fā)生密切相關(guān)，與既往研究[20-22]結(jié)果相似，即LEAD發(fā)生率隨著糖尿病病程延長增加。可能與長期糖尿病引起機(jī)體代謝紊亂使脂質(zhì)異常沉積，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁僵硬度增加、動(dòng)脈彈性降低有關(guān)。此外，2型糖尿病患者收縮壓、HbA1c、FBG、LDL-C、SCr、A-FABP、IL1-7水平高于健康對(duì)照組，且LEAD患者上述指標(biāo)水平高于非LEAD組，多因素Logistic回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL-C、A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，其水平升高預(yù)示動(dòng)脈粥樣發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究中LDL-C每升高1 mmo/L，2型糖尿病患者LEAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加41.8%，說明嚴(yán)格控制血脂對(duì)預(yù)防2型糖尿病患者LEAD發(fā)生有積極意義。本研究中，A-FABP每增加1 ng/mL，LEAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.657倍，與劉瑋等[5]的研究結(jié)果相似，IL-17每升高1 pg/mL，LEAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.619倍。提示早期檢測(cè)血清A-FABP、IL-17水平并評(píng)估其對(duì)2型糖尿病并發(fā)癥的影響，對(duì)早期制訂干預(yù)措施改善患者預(yù)后有意義。

分析ROC曲線下面積，發(fā)現(xiàn)A-FABP、IL-17對(duì)LEAD均有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且聯(lián)合檢測(cè)具有最高的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC為0.906，靈敏度、特異性分別為0.89、0.86，準(zhǔn)確性為0.90，提示聯(lián)合檢測(cè)A-FABP、IL-17可輔助臨床早期預(yù)測(cè)2型糖尿病LEAD，制訂針對(duì)性干預(yù)措施降低LEAD發(fā)生，改善預(yù)后。

綜上所述，A-FABP、IL-17是2型糖尿病患者LEAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期聯(lián)合檢測(cè)有利于臨床早期預(yù)測(cè)LEAD并制訂相關(guān)干預(yù)措施。

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（收稿日期：2018-10-16? 本文編輯：封? ?華）