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        LOXL2與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

        2019-04-29 00:00:00陳仕雄何小科
        健康護(hù)理 2019年16期

        摘要:賴氨酰氧化酶樣蛋白2 (Lysyl oxidase-like 2, LOXL2) 上調(diào)可通過多種途徑誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移能力。研究LOXL2過表達(dá)誘導(dǎo)EMT相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制, 將為腫瘤的個(gè)性化及針對(duì)性治療提供科學(xué)依據(jù)。

        關(guān)鍵詞:賴氨酰氧化酶樣蛋白2 ( LOXL2);上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT);浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移;誘導(dǎo)

        中圖分類號(hào):R-730.23 """文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

        上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指上皮細(xì)胞間緊密連接和黏附連接的存在逐漸喪失,獲得侵襲和遷移游走的能力,以上皮細(xì)胞極性的喪失及間質(zhì)特性的獲得為重要特征。EMT的發(fā)生機(jī)制涉及上皮分子標(biāo)志物(E-cadherin、β-catenin和Occludin等)、間葉表型標(biāo)志物(波形蛋白、Viemntin等)、轉(zhuǎn)錄因子(Snail、Slug、ZEB、Twist等)、多種激活信號(hào)通路(TGF-β/Smad通路、Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT通路、Src通路及整合素通路等)以及MMP、P53基因、miRNA等調(diào)節(jié)劑,形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),調(diào)控著靶基因及誘導(dǎo)靶細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[1]。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣蛋白-2(1ysyl oxidase—like protein 2,LOXL2)也與EMT的發(fā)生密切相關(guān),LOXL2的高表達(dá)與腫瘤侵襲呈正相關(guān),伴隨著典型的細(xì)胞因子表達(dá),表現(xiàn)出上皮細(xì)胞間質(zhì)樣改變,誘導(dǎo)了完整的EMT過程。LOXL2廣泛存在于多種腫瘤細(xì)胞中,EMT則是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的核心步驟,本文就LOXL2誘導(dǎo)EMT的發(fā)生機(jī)制作一綜述。

        1.LOXL2概述

        賴氨酰氧化酶樣蛋白2 (Lysyl oxidase-like 2, LOXL2) 是賴氨酰氧化酶家族成員之一,LOX家族包括原型LOX和LOX樣蛋白(LOX-like protein, LOXL) ,后者包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4等4個(gè)成員,存在于不同細(xì)胞的胞質(zhì)和胞核內(nèi)。每個(gè)賴氨酰氧化酶家族成員都具有氨基氧化酶效能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及羧基端高度保守的205個(gè)氨基酸構(gòu)成的LOX催化結(jié)構(gòu)域,氨基端的差異賦予了LOXL不同生物功能,包括發(fā)育調(diào)節(jié)、老化、腫瘤抑制、細(xì)胞生長(zhǎng)控制和趨化性等作用,羧基末端則對(duì)底物中的肽基 - 賴氨酸殘基進(jìn)行氧化脫氨作用,以產(chǎn)生引發(fā)共價(jià)的分子間和分子內(nèi)交聯(lián)的活性醛基[2]。賴氨酰氧化酶是一類細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶,LOXL2定位于胞質(zhì)及核周的內(nèi)源性酶,參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程,當(dāng)其作為細(xì)胞外酶參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)時(shí),其基本功能是催化細(xì)胞外基質(zhì)膠原與彈力蛋白交聯(lián),使其纖維化,從而在保持細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、腫瘤發(fā)生發(fā)展等生物學(xué)功能方面起重要作用[3]。近年來,越來越多的研究證實(shí)LOX家族在腫瘤進(jìn)展中扮演著不同角色,LOX家族蛋白通過誘導(dǎo)EMT的發(fā)生發(fā)展,促進(jìn)腫瘤增值、轉(zhuǎn)移,抑制凋亡,是EMT重要的觸發(fā)因子,充當(dāng)了EMT啟動(dòng)者的角色。

        2.LOXL2與EMT

        上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是發(fā)育過程中的一個(gè)重要過程,已被確定為癌細(xì)胞與原發(fā)腫瘤解離的關(guān)鍵事件。在過去的研究中已經(jīng)描述了多種細(xì)胞因子作為EMT的誘導(dǎo)物,而LOXL2也通過多種途徑在特定腫瘤區(qū)域發(fā)揮作用,其與上皮細(xì)胞致瘤性和轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。

        (1)LOXL2通過穩(wěn)定Snail1轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)EMT, 導(dǎo)致E-cadherin的下調(diào)。

        人Snail基因位于第20號(hào)染色體長(zhǎng)臂20q13.1-q13.2,家族基因包括snail1、snail2、snail3,Snail蛋白是含有鋅指結(jié)構(gòu)類型的轉(zhuǎn)錄因子,該鋅指結(jié)構(gòu)域可通過與Smad相互作用蛋白 (SIP1) 競(jìng)爭(zhēng)而結(jié)合上皮細(xì)胞黏附分子E-cadherin基因啟動(dòng)子近端的三個(gè)E-box序列,抑制其表達(dá)并下調(diào)E-cadherin,引起EMT的發(fā)生;還可以上調(diào)vimentin、Fibronectin等間充質(zhì)標(biāo)志物和下調(diào)上皮黏蛋白 (mucin) 、細(xì)胞角蛋白 (cytokeratin, CK) 等上皮標(biāo)志物從而誘導(dǎo)細(xì)胞骨架改變[4],進(jìn)而促進(jìn)EMT的轉(zhuǎn)變來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。作為EMT的新啟動(dòng)子,LOXL2幾乎存在于多種上皮癌細(xì)胞系中,Dajiang Li在驗(yàn)證LOXL2促進(jìn)膽管癌細(xì)胞中EMT的假設(shè)時(shí),發(fā)現(xiàn)Snail的蛋白質(zhì)水平是對(duì)LOXL2刺激的快速反應(yīng),通過激活Snail直接或間接調(diào)節(jié)獨(dú)立的靶基因,提供EMT和腫瘤進(jìn)展的額外控制機(jī)制[5]。Hao Wang等人還發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子TNFα可誘導(dǎo)與EMT相關(guān)的癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移,但TNFα誘導(dǎo)的EMT需要激活PI3K / AKT途徑使Snail穩(wěn)定化[4],故PI3K / AKT途徑可能協(xié)助LOXL2調(diào)控snail,增加著snail的表達(dá)而誘導(dǎo)EMT。

        (2)LOXL2通過調(diào)節(jié)粘著斑、緊密連接和細(xì)胞極性復(fù)合物來實(shí)現(xiàn)腫瘤的EMT。

        LOXL2在乳腺癌細(xì)胞中的侵襲作用已被公認(rèn),其表達(dá)上調(diào)與原發(fā)性腫瘤發(fā)展及乳腺癌的侵襲性相關(guān)。Moreno-Bueno在檢測(cè)基底樣表型乳腺癌系細(xì)胞中的LOXL2過表達(dá)時(shí),LOXL2通過對(duì)緊密連接復(fù)合體和細(xì)胞極性的轉(zhuǎn)錄抑制負(fù)調(diào)節(jié)、FAK/Scr信號(hào)傳導(dǎo)路徑的正向調(diào)節(jié),不僅將細(xì)胞外基質(zhì)膠原和彈性蛋白的賴氨酸殘基脫氨形成分子間的交聯(lián),穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì),而且參與維持基底樣癌的間充質(zhì)表型和轉(zhuǎn)移潛能[6]。閉合蛋白(claudin1)、細(xì)胞極性蛋白(Lgl2)分別作為緊密連接和細(xì)胞極性復(fù)合物的代表性組分,其基因調(diào)控獨(dú)立于snail1和E-cadherin,其表達(dá)下調(diào)或缺失,是某些腫瘤進(jìn)展早期 (細(xì)胞極性的丟失和生長(zhǎng)失控) 和晚期 (浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移) 的典型特征[7]。而EMT樣表型包含細(xì)胞的極性、黏附力和中間絲蛋白的表達(dá),獲得EMT樣表型是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移主要因素之一[8]。故LOXL2的敲低誘導(dǎo)MET樣表型,并且是癌細(xì)胞的細(xì)胞侵襲、腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移所必需,LOXL2可以通過獨(dú)立于Snail1和LOXL2酶活性的機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)癌細(xì)胞中的緊密連接和細(xì)胞極性復(fù)合物。

        (3)LOXL2和ZEB1 / miR-200軸之間的存在強(qiáng)相關(guān)性,ZEB1在人細(xì)胞系中強(qiáng)制LOXL2蛋白水平的表達(dá)增加,并誘導(dǎo)EMT。

        miR-200家族由聚集在兩個(gè)基因組位點(diǎn)(200b-200a-429和200c-141)中的五個(gè)成員(miRNA-200a,miRNA-200b,miRNA-200c,miRNA-429和miRNA-141)組成。已發(fā)現(xiàn)通過在多種癌癥細(xì)胞系統(tǒng)中抑制miR-200家族,可達(dá)到誘導(dǎo)MET目的,目前miR-200已經(jīng)被視為新的生物標(biāo)志物用于癌癥診斷和證據(jù)。研究表明miR-200在多種癌癥中存在調(diào)節(jié)異常,miRNA-200家族成員在不同染色體上的定位提供了控制和微調(diào)不同關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)途徑的大量機(jī)會(huì),這種廣泛的調(diào)節(jié),導(dǎo)致腫瘤行為和最終轉(zhuǎn)移性發(fā)展[9]。而ZEB1 是整個(gè)miR-200家族的重要調(diào)節(jié)因子,其表達(dá)增加可直接調(diào)控LOXL2表達(dá)增加,是誘導(dǎo)EMT行之有效的主調(diào)節(jié)器,其通過促進(jìn)癌細(xì)胞中間充質(zhì)樣表型的細(xì)胞因子的表達(dá),以及增加其周圍微環(huán)境中的膠原沉積、交聯(lián)和穩(wěn)定來驅(qū)動(dòng)侵襲和轉(zhuǎn)移,造成更大的侵襲性和轉(zhuǎn)移活性[10]。結(jié)果表明,LOXL2由ZEB1/miRNA-200家族直接靶向和上調(diào),并通過細(xì)胞外環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT和轉(zhuǎn)移。

        (4)組蛋白H3脫氨基作用是LOXL2促進(jìn)EMT的標(biāo)志之一。

        LOXL2可作為組蛋白修飾酶,特異性地使三甲基化的組蛋白H3(H3Kme4)脫氨基,伴有CDH1啟動(dòng)子的LOXL2敲除后細(xì)胞顯示H3K4me3的增加。故LOXL2活性與CDH1基因的轉(zhuǎn)錄控制相關(guān),通過調(diào)節(jié)H3K4me3脫氨基,導(dǎo)致鈣黏蛋白基因1 (CDH1) 轉(zhuǎn)錄下調(diào), 進(jìn)而降低E-cadherin的表達(dá), 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。

        綜上所述, LOXL2誘導(dǎo)EMT發(fā)生,可能會(huì)為深入EMT的發(fā)生機(jī)制、腫瘤的個(gè)性化及針對(duì)性治療提供科學(xué)依據(jù)。但是對(duì)于以LOXL2為中心的腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

        參考文獻(xiàn):

        [1]諸葛春鳳,劉詩權(quán).上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué),2016,21(05):307-310.

        [2]田孟鑫,劉衛(wèi)仁,樊嘉,史穎弘.賴氨酰氧化酶家族在惡性腫瘤中的矛盾角色[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2013,20(04):608-612.

        [3]Kagan HM,Li W.Lysyl oxidase: Properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell[J]."Journal of Cellular Biochemistry,2003,88(4).

        [4]Hao Wang,et al.Epithelial-mesenchymal transition (EMT) induced by TNF-αrequires AKT/GSK-3β-mediated stabilization of snail in colorectal cancer[J].PLoS One. 2013; 8(2): e56664.

        [5]DajiangLi,etal."Epithelial-MesenchymalTransitionandLOXL2:Consideration Continues[J].Annals of Surgical Oncology, 2011, 18 (3), pp.897-897.

        [6]Eva P. Cuevas,et al. LOXL2 catalytically inactive mutants mediate epithelial-to-mesenchymal transition[J]. Biology Open,2014,3(2).

        [7]雷軍,夏祥國(guó).緊密連接蛋白claudin的研究進(jìn)展[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,32(06):655-657.

        [8]張華東,黃勇,李宏偉,熊正文.上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(31):3907-3911.

        [9]Senfter Daniel,et al. The microRNA-200 family: still much to discover.[J]. Biomolecular concepts,2016,7(5-6).

        [10]Peng D H,et al. ZEB1 induces LOXL2-mediated collagen stabilization and deposition in the extracellular matrix to drive lung cancer invasion and metastasis.[J]. Oncogene,2017,36(14).

        [11]Nicolás Herranz,et al. Lysyl oxidase‐like 2 ( LOXL 2) oxidizes trimethylated lysine 4 in histone H3[J]. The FEBS Journal,2016,283(23).

        作者簡(jiǎn)介:1.陳仕雄(1993-11~),男,廣東汕頭,在讀碩士研究生,單位:廣東醫(yī)科大學(xué),研究方向:胃腸外科。

        2.何小科(1969-07~),男,廣東河源,碩士,主任醫(yī)師。

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