劉秀敏

【摘 要】 目的：以制劑的溶出度為考察指標(biāo)，對(duì)纈沙坦氨氯地平片的處方及制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。方法：通過(guò)單因素和正交試驗(yàn)考慮了填充劑的比例、崩解劑的種類和用量、潤(rùn)滑劑的用量、片芯硬度及包衣工藝進(jìn)行考察，確定了最終處方，并測(cè)定在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。結(jié)果：以纈沙坦和苯磺酸氨氯地平為主藥，以占片芯26%的微晶纖維素和13%的乳糖為填充劑，以占片芯5%的低取代羥丙基纖維素為崩解劑，以占片芯1%的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，以胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑為包衣材料，制得纈沙坦氨氯地平片。結(jié)論：該制劑工藝穩(wěn)定，制得纈沙坦氨氯地平片與原研市售品溶出行為相似，質(zhì)量符合規(guī)定。

【關(guān)鍵詞】 苯磺酸氨氯地平； 纈沙坦；溶出度

【中圖分類號(hào)】

R715 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

A 【文章編號(hào)】1005-0019（2019）07-003-01

高血壓是危害人類健康的一種疾病，其特征為動(dòng)脈壓升高，并伴有心血管功能改變的全身性疾病，臨床上常用的降壓藥有利尿劑，β受體阻斷劑，鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II 受體拮抗劑。高血壓病人中，有相當(dāng)一部分病人需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能使血壓正常[1]。因此，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用幾種降壓藥物治療，既可提高療效，又可降低每種藥物的副作用，使血壓下降平穩(wěn)，提高病人的順應(yīng)性，改善藥物的耐受性。

苯磺酸氨氯地平和纈沙坦屬于臨床上常用的降壓藥。纈沙坦（ valsartan） 通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）來(lái)達(dá)到降壓的目的，屬于血管緊張素II 受體拮抗劑（ ARB） [2]。苯磺酸氨氯地平（ amlodipine besylate） 通過(guò)阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子通道而起到降壓的效果，屬于鈣通道阻滯劑（ CCB） [3]。

纈沙坦氨氯地平片是全球首個(gè)ARB/ CCB復(fù)方制劑，由瑞士諾華制藥公司研發(fā)，商品名為Exforge，2007年在歐盟上市，2008年在美國(guó)上市，2009年9月在中國(guó)上市[4]。

1 儀器與藥品

1.1 儀器

天大天發(fā)智能溶出儀（天大天發(fā)科技有限公司）；HPLC高效液相色譜儀（戴安公司）；PHS-3C 型精密pH 計(jì)（ 上海精密科學(xué)儀器有限公司） ；BS124S分析天平（ 賽多利斯科學(xué)儀器（ 北京） 有限公司）；BY-400A小型包衣鍋（北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司）；ZPS-D8旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天九機(jī)械制造廠）；YD-1 型片劑硬度儀（天津市光學(xué)儀器廠）；

1.2 藥品

纈沙坦對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)： 100651-201602，含量：98.9% ） ；苯磺酸氨氯地平對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)： 100147-201602，含量：99.4% ）；纈沙坦原料（華海藥業(yè)制藥有限公司，批號(hào)：20180901） ；苯磺酸氨氯地平（ 常州亞邦制藥有限公司，批號(hào)：20181001）；乳糖（ 上海華茂藥業(yè)有限公司） ；微晶纖維素（ PH101 型，美國(guó)JRS公司） ；交聯(lián)聚維酮（ 巴斯夫中國(guó)有限公司）；微粉硅膠（ 湖州展望藥業(yè)有限公司） ；胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）淀粉和硬脂酸鎂均來(lái)自安徽山河藥用輔料有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

2.1.1 溶出度測(cè)定方法

色譜條件 C18柱（ 4.6 mm ×250 mm，5μm） ； 乙腈-水-三氟乙酸（550：450：4）為流動(dòng)相，流速為1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，柱溫為40℃。

溶出度測(cè)定參照中國(guó)藥典2015年版二部附錄Ⅹ C第二法，轉(zhuǎn)速為50r/min，以0.1%吐溫80的磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000毫升為溶出介質(zhì)，分別經(jīng)5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘時(shí)，取溶液5ml（同時(shí)補(bǔ)液5ml），用0.22μm的濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；精密稱取苯磺酸氨氯地平對(duì)照品13.84mg，置于200ml容量瓶中，先加甲醇20ml溶解，然后再用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為氨氯地平濃溶液；精密稱取纈沙坦對(duì)照品8mg，置于100ml容量瓶中，加甲醇10ml，溶解后，精密加入氨氯地平濃溶液5ml，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度后，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各10μl，分別注入高效液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，30min限度為標(biāo)示量的75%。

原研制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線參照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2015年版二部附錄Ⅹ C第二法），分別測(cè)定原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出度，在0.1mol/L的鹽酸溶液中測(cè)定時(shí)間為2h，在pH=6.8的磷酸鹽緩沖液、水、pH=4.5的醋酸鹽緩沖液中取樣時(shí)間為6h，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘，此后每隔1小時(shí)取樣，分別測(cè)定溶出度。

2.2 制備工藝

將纈沙坦、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，稱取處方量原、輔料混合均勻，用水制軟材，20目篩制粒，40℃～45℃干燥，檢測(cè)水分合格后過(guò)24目篩整粒，備用。將上述纈沙坦顆粒與苯磺酸氨氯地平按處方量混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即得。

2.3 處方及工藝考察

采用單因素考察法，分別選用不同的填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑輔料，對(duì)處方及工藝進(jìn)行篩選，從而篩選出最佳處方。

2.3.1 填充劑種類的考察

分別選用輔料淀粉、微晶纖維素、乳糖為填充劑，考察填充劑的種類對(duì)片劑性質(zhì)的影響。分別以占片芯39%的淀粉（處方1），以占片芯13%的淀粉和占片芯26%的微晶纖維素（處方2），以占片芯13%的微晶纖維素和占片芯26%的乳糖（處方3）為填充劑，考察填充劑對(duì)片劑的影響。

由結(jié)果可知，處方1制備的顆粒細(xì)粉較多，顆粒的可壓性較差，片面外觀粗糙，處方2制備的顆粒均勻，但是顆粒的可壓性仍未得到改善，處方3顆粒的流動(dòng)性和可壓性均有改善，因此選擇乳糖和微晶纖維素作為片劑的填充劑。

2.3.2 崩解劑種類的選擇

分別選用相同用量的羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（處方4）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC） （處方5）、交聯(lián)聚維酮（ PVPP） （處方6）為崩解劑，考察崩解劑種類對(duì)兩種藥物溶出的影響。處方4～處方6按照上述2.1.1項(xiàng)下溶出度測(cè)定方法，以1000ml 的含有0.1%吐溫80的磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，分別于溶出時(shí)間30min時(shí)取樣，并計(jì)算溶出率。結(jié)果處方4中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為72%和78%；處方5中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為86%和90%；處方7中苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的溶出度分別為77%和82%。

由結(jié)果可知，當(dāng)崩解劑用量相同時(shí)，處方5溶出度是最快的，因此選擇低取代羥丙基纖維素作為片劑的崩解劑。

2.4 片劑包衣材料的選擇

選用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代）為包衣材料，濃度為8%（g/g），通過(guò)考察素片和纈沙坦氨氯地平包衣片的溶出曲線，確定包衣材料對(duì)片劑的溶出是否有影響。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，包衣材料對(duì)片劑的溶出度沒有顯著影響，30min兩者溶出度均可達(dá)90%以上。

2.5 自制制劑與參比制劑相似因子的比較

根據(jù)上述溶出度測(cè)定方法，分別測(cè)定自制制劑中主藥纈沙坦和苯磺酸氨氯地平在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線。通過(guò)自制制劑和參比制劑在四種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線比較，氨氯地平在A介質(zhì)中制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，故不用進(jìn)行相似因子的比較，在B、C和D溶出介質(zhì)中制制劑和參比制劑溶出曲線f 2相似因子分別為70、71、69，均大于50；纈沙坦在A介質(zhì)中制制劑和參比制劑15min溶出均大于85%，也不用進(jìn)行相似因子的比較，在B、C和D溶出介質(zhì)中制制劑和參比制劑溶出曲線f 2相似因子分別為78、74、73，均大于50，故認(rèn)為自制制品和上市樣品的溶出行為相似。

3 結(jié)論

我們參照纈沙坦氨氯地平原研制劑，考察了不同處方，最終確定了片芯中填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑的種類和用量，以及包衣材料，并通過(guò)測(cè)定自制制劑與原研制劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，確定了最佳處方，以占片芯26%的微晶纖維素和占片芯13%的乳糖為填充劑，以占片芯5%的低取代羥丙基纖維素為崩解劑，以占片芯1%的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，采用纈沙坦原料與輔料制備顆粒，然后與苯磺酸氨氯地平原料混合壓片的工藝，最后將素片包胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑制備而成。通過(guò)本方法制備的苯磺酸氨氯地平纈沙坦復(fù)方制劑溶出曲線與參比制劑的溶出曲線一致，而且片劑的穩(wěn)定性好，有望于大生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 張軍. 纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的臨床療效[J]。臨床合理用藥，2015，8（ 10C）：55-56。

[2] LI H，WANG Y，JIANG Y，et al。 A liquid chromatography /tandem mass spectrometry method for the simultaneous quantification of valsartan and hydrochlorothiazide in human plasma[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，852（ 1-2）：436 – 444。

[3] 周煒，郭小梅。高血壓藥物治療進(jìn)展[J]。醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（ 1） ：36 - 39。

[4] 董萱等。纈沙坦氨氯地平片處方工藝篩選及溶出度評(píng)價(jià)[J]。南京工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012， 34（ 4） ：128-132。