明宗娟 張德信 李 維 史紅陽 和 平 楊 俠 方 萍 謝 梅 呂 潔 黎 萌 楊拴盈

外周肺病變(peripheral pulmonary lesions, PPLs)是指位于中外2/3肺野的外周肺病灶，被肺實(shí)質(zhì)包繞，但在常規(guī)支氣管鏡下并未發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)的外壓、黏膜下的腫物或支氣管的狹窄、炎癥及出血的一類病變。經(jīng)支氣管透壁肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB) 是PPLs的主要診斷方法之一。然而，常規(guī)支氣管鏡檢查定位盲目，診斷準(zhǔn)確性受到局限。超聲支氣管鏡(endobronchial ultrasonography, EBUS)的誕生，尤其是肺微型徑向超聲探頭的出現(xiàn)，為我們提供了一種新的呼吸介入診斷技術(shù)，因其操作方便、定位準(zhǔn)確、安全高效，在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。本文通過回顧性分析2017年8月至2019年3月在我科接受徑向探頭超聲支氣管鏡引導(dǎo)支氣管透壁肺活檢術(shù)(radial endobronchial ultrasound guided transbronchial lung biopsy, R-EBUS-TBLB)的86例PPLs患者的臨床資料及檢查結(jié)果，旨在探討R-EBUS-TBLB在PPLs診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

收集2017年8月至2019年1月期間在我科接受R-EBUS-TBLB檢查的86例PPLs患者的完整資料，其中男性55例，女性31例，年齡19～82歲，平均57.31歲。所有患者均行CT證實(shí)存在PPLs，術(shù)前簽署知情同意書，檢查血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體、輸血前四項(xiàng)、心電圖、動(dòng)脈血?dú)?。R-EBUS檢查禁忌證原則上與常規(guī)支氣管鏡相同：①一般狀況差不能耐受或不能配合檢查；②麻醉藥物過敏；③不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞，嚴(yán)重心律失常、心功能不全，未能有效控制的高血壓等心血管疾病；④病變不能除外血管畸形或血管瘤者，或嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，或有主動(dòng)脈瘤破裂危險(xiǎn)及嚴(yán)重上腔靜脈阻塞；⑤心肺功能差，如嚴(yán)重低氧血癥、肺氣腫、多發(fā)肺大泡極易發(fā)生氣胸者；⑥嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙，有出血傾向者。

二、檢查方法

1. 檢查設(shè)備： 支氣管鏡(型號(hào)：BF-P260F，廠家：Olympus) 、超聲成像設(shè)備(型號(hào)：EU-ME1，廠家：Olympus) 、超聲探頭驅(qū)動(dòng)器(型號(hào)：MAJ-935，廠家：Olympus) 、腔內(nèi)超聲環(huán)掃小探頭(型號(hào)：UM-S20-17S，廠家：Olympus) 、一次性活檢鉗、一次性防污染毛刷。

2. 術(shù)前準(zhǔn)備： 所有患者術(shù)前禁食6 h，禁飲8 h。術(shù)前建立靜脈通路，肌肉注射阿托品及地西泮以減少患者呼吸道分泌物并減輕患者緊張、恐懼的情緒。局麻者檢查前0.5 h噴用丁卡因膠漿對(duì)鼻部及咽喉部黏膜進(jìn)行表面麻醉，其后鼻導(dǎo)管吸氧，檢查前10 min給予環(huán)甲膜穿刺注射2%利多卡因1～2 ml，對(duì)氣道進(jìn)行局部麻醉。全麻者由麻醉醫(yī)生實(shí)施靜脈麻醉下經(jīng)口喉罩或氣管插管機(jī)械通氣。

3. 術(shù)中操作： 術(shù)中心電及指脈氧飽和度監(jiān)測(cè)，麻醉滿意后進(jìn)鏡，依次進(jìn)入健側(cè)和患側(cè)的支氣管及其分支常規(guī)觀察，清理氣道內(nèi)分泌物。最后重點(diǎn)探查影像學(xué)提示的病變部位，經(jīng)支氣管鏡的活檢工作通道引入超聲探頭定位目標(biāo)病灶，感受到阻力時(shí)打開探頭進(jìn)行掃描，掃描方向要保證與支氣管長(zhǎng)軸垂直，使其旋轉(zhuǎn)顯現(xiàn)360°實(shí)時(shí)圖像，在此過程中緩慢、勻速向外抽拉探頭，并時(shí)刻觀察圖像變化情況，直至特征性超聲圖像顯現(xiàn)。根據(jù)圖像分析探頭和病灶的位置關(guān)系，并在相鄰支氣管重復(fù)R-EBUS探查以獲得最佳圖像。確定病灶位置后，助手固定支氣管鏡，超聲探頭平支氣管鏡活檢通道入口處作標(biāo)記，撤出超聲探頭，測(cè)量探頭與標(biāo)記處的長(zhǎng)度，按此距離沿原路徑依次插入活檢鉗、防污染毛刷，反復(fù)鉗夾3～6次(視活檢組織大小、活檢后出血量、患者耐受情況等具體決定活檢的次數(shù))并刷檢3次[1]。

4. 術(shù)后處理： 活檢及刷檢送病理檢查，病理結(jié)果與臨床不符者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢或PET-CT檢查或外科手術(shù)確診；活檢結(jié)果為非特異性炎癥者，治療后隨訪3個(gè)月以上。術(shù)后第2天對(duì)患者再次評(píng)估，以防出血，懷疑氣胸者及時(shí)行胸片檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、R-EBUS超聲結(jié)果

正常的含氣肺泡組織由于透射值的反復(fù)變化，會(huì)產(chǎn)生“暴風(fēng)雪”樣的白色超聲圖像，見圖1；異常的圖像表現(xiàn)為低密度回聲影，其中惡性PPLs的低回聲影與含氣肺組織間有規(guī)則、清晰的邊界，見圖2B，而良性病變大多邊界不清，見圖3B。根據(jù)超聲探頭與病灶的位置關(guān)系區(qū)分，當(dāng)超聲探頭位于病灶內(nèi)，超聲圖像顯示病灶包繞超聲探頭，即低密度回聲影360°均有，見圖2B；當(dāng)超聲探頭位于病灶邊緣則顯示病灶位于超聲探頭一側(cè)或不完全包繞超聲探頭，即低密度回聲影僅限于一側(cè)，見圖3B。

圖1正常R-EBUS超聲圖像呈暴風(fēng)雪改變

圖2A：胸部CT示PPL(左肺上葉結(jié)節(jié))；B：R-EBUS示超聲探頭位于病灶內(nèi)；C：TBLB 病理回報(bào)肺腺癌(HE ×100)

圖3A：胸部CT示PPL(右肺上葉密度增高影)；B：R-EBUS示超聲探頭位于病灶邊緣；C：TBLB 病理回報(bào)肺結(jié)核(HE ×100)

二、病理結(jié)果

86例患者均取得活檢組織送檢，通過R-EBUS-TBLB明確診斷者51例，其中惡性腫瘤32例(腺癌19例，鱗癌5例，小細(xì)胞癌5例，非小細(xì)胞癌2例，肺外轉(zhuǎn)移癌1例)，良性疾病19例(慢性炎11例，間質(zhì)性肺炎2例，肺結(jié)核5例，肺隱球菌病1例)。病理結(jié)果與臨床不符者以及隨訪觀察病灶增大者最終行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢(14例)、淋巴結(jié)穿刺活檢(2例)及外科手術(shù)(19例)確診。

三、R-EBUS-TBLB對(duì)PPLs的診斷效能

86例PPLs患者中，惡性病變58例，通過R-EBUS-TBLB確診者32例，26例診斷錯(cuò)誤；良性病變28例，19例診斷正確，9例診斷錯(cuò)誤。R-EBUS-TBLB對(duì)PPLs診斷的敏感性為59.30%(其中惡性病變?cè)\斷敏感性為55.17%，良性病變?cè)\斷敏感性為67.86%)，特異性達(dá)100%，陽性預(yù)測(cè)值為100%，陰性預(yù)測(cè)值為42.22%。

四、R-EBUS-TBLB診斷率的影響因素

本文中的86例PPLs，有77例經(jīng)R-EBUS探及并定位(89.53%,77/86)，9例R-EBUS未探及。R-EBUS-TBLB在PPLs中的總診斷率為59.30%(51/86)，其中超聲探頭在病灶內(nèi)者診斷率為78.26%(36/46)，與超聲鄰近病變者的診斷率41.94%(13/31)相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.852，P<0.001)。超聲圖像邊緣不連續(xù)、內(nèi)部回聲不均勻者的診斷率較邊緣連續(xù)、回聲均勻者高，差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PPLs的直徑對(duì)診斷率亦有影響，19例直徑≥3 cm的病灶確診16例(84.21%)，病灶直徑在2～3 cm之間者診斷率為61.36%(37/44)，而病灶直徑<2 cm者診斷率只有34.78%(8/23)。病灶位置不同，診斷率亦有不同(χ2=8.202，P=0.017)。21例位于雙上葉的病灶僅確診7例，診斷率僅為33.33%，較右中葉(71.42%,25/35)及雙下葉(63.33%，19/30)均低。當(dāng)PPLs距離肺門<5 cm，R-EBUS-TBLB的診斷率為62.26%(33/53)，距離≥5 cm則為41.86%(18/43)，二者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.528，P=0.011)。麻醉方式對(duì)R-EBUS-TBLB的影響主要是操作時(shí)間，全麻者安靜，操作時(shí)間短，局麻者可能出現(xiàn)頻繁咳嗽及低氧血癥，需要間斷停止操作以休息觀察，從而導(dǎo)致操作時(shí)間延長(zhǎng)，但對(duì)診斷率影響不大(χ2=0.319，P=0.572)。綜上所述，超聲探頭位置、超聲圖像特征、病灶大小及位置均會(huì)影響R-EBUS-TBLB的診斷率，見表1。

表1 R-EBUS-TBLB診斷率與超聲探頭位置、超聲圖像特征、病灶大小、病灶位置以及麻醉方式的關(guān)系比較

五、并發(fā)癥情況

86例患者均順利完成R-EBUS-TBLB檢查，均發(fā)生不同程度出血，其中79例(91.86%)少量出血，鏡下觀察1～2 min，未見進(jìn)一步出血，未予處理；出血稍多者7例(8.14%)，局部噴灑腎上腺素溶液或冰鹽水后出血很快停止。8例局麻患者出現(xiàn)一過性低氧血癥，加大吸氧流量并休息片刻后好轉(zhuǎn)。3例局麻患者檢查初始出現(xiàn)頻繁咳嗽，后逐漸平復(fù)并耐受。

討 論

近年隨著CT的發(fā)展及普及，PPLs的篩檢率不斷提高[2]。以往PPLs的診斷主要依靠常規(guī)支氣管鏡下活檢、針吸、刷檢、灌洗，經(jīng)皮肺穿刺活檢，手術(shù)切取病灶活檢等。然而，常規(guī)支氣管鏡下TBLB對(duì)PPLs的診斷受病灶大小的影響，對(duì)>2 cm和<2 cm的周圍型肺癌診斷靈敏度分別為63%和34%[3]。經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)PPLs診斷靈敏度高達(dá)90%，但氣胸及咯血的風(fēng)險(xiǎn)較高，且增加了患者的輻射暴露及種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]；胸腔鏡或開胸手術(shù)切取病灶活檢雖為金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷較大、花費(fèi)較高，且部分良性病變不需手術(shù)切除[5]；而一味的觀察等待又可能延誤惡性PPLs的治療。及早準(zhǔn)確并安全地診斷PPLs對(duì)于臨床醫(yī)生來說一直是一個(gè)重要而又棘手的問題。EBUS為我們提供了新的檢查思路，其中的R-EBUS可以清晰顯示遠(yuǎn)端小氣道和鄰近腔外結(jié)構(gòu)4 cm范圍內(nèi)的病灶，為PPLs的診斷提供了新手段[6]。

R-EBUS探頭空間分辨率<1 mm，探測(cè)深度為4～5 cm，可顯示支氣管壁的層次，從而對(duì)病變浸潤(rùn)深度進(jìn)行評(píng)估，并可準(zhǔn)確定位目標(biāo)病灶進(jìn)行引導(dǎo)活檢[7]，同時(shí)還可初步評(píng)估病變性質(zhì)[8]，因此提高了PPLs的診斷率。2013年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)推薦R-EBUS檢查作為PPLs診斷的首選方法[3]。

本文表明，R-EBUS-TBLB對(duì)PPLs的總診斷率為59.30%，惡性PPLs診斷率為55.17%，與國(guó)內(nèi)外部分報(bào)道基本一致[9-11]。R-EBUS-TBLB為非實(shí)時(shí)引導(dǎo)活檢，為了提高診斷率，多項(xiàng)研究聯(lián)合使用超細(xì)支氣管鏡(ultrathin bronchoscopy, UTB)及引導(dǎo)鞘(guide sheath, GS)。UTB外徑多在2.8～3.0 mm，可直視至8～10級(jí)支氣管甚至最遠(yuǎn)至12級(jí)支氣管，并可對(duì)上葉尖、后段及下葉背段的病灶進(jìn)行探查，對(duì)外1/3肺野的病灶有更高的診斷率[12]。但UTB靈活性高，局麻患者咳嗽會(huì)使之移位，加之其操作孔徑小，取得的標(biāo)本量少，也可能限制其在PPLs中的應(yīng)用。GS的固定作用能提高活檢的準(zhǔn)確性[13]，縮短操作的時(shí)間[14]，降低出血、氣胸的風(fēng)險(xiǎn)[15]，但有研究表明GS對(duì)總體診斷率并無明顯影響[16]。另外，GS是一次性耗材，成本較高，且GS鉗取組織較少，此外，對(duì)于彎曲角度較大的上葉遠(yuǎn)端病灶GS難以進(jìn)入，在氣管鏡彎曲成一銳角的時(shí)候又有可能會(huì)折疊，導(dǎo)致取材困難。這些因素都限制了GS在國(guó)內(nèi)的推廣應(yīng)用。

R-EBUS是一種確認(rèn)達(dá)到目標(biāo)病變的方法，其達(dá)到并顯示病變的失敗率為11%～21%[17]。本文中有9例未探及病灶，未探及率10.47%(9/86)，略低于國(guó)外報(bào)道的比例。由于R-EBUS無引導(dǎo)作用，因此無法再進(jìn)一步提高PPLs的診斷陽性率[18]。隨著呼吸介入技術(shù)的不斷完善，R-EBUS可聯(lián)合的工具及手段越來越多，利用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可以提高TBLB的成功率和準(zhǔn)確率[19]。如C型臂X射線透視(X ray fluoroscopy, X-flu)引導(dǎo)TBLB[20]，可以使PPLs的診斷率提高[6]，但存在輻射暴露問題。Ozgul等[21]的研究顯示EBUS聯(lián)合電磁導(dǎo)航(Electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)后診斷率提高到了71.4%。虛擬支氣管鏡導(dǎo)航(Virtual bronchoscopic navigation, VBN)聯(lián)合EBUS-GS也可以提高超聲探測(cè)率及最終診斷率，且平均檢查時(shí)間縮短[22]。但由于設(shè)備和耗材的昂貴，限制了ENB和VBN的推廣和應(yīng)用，至少現(xiàn)階段較難廣泛普及。本文并沒有應(yīng)用UTB、GS及導(dǎo)航設(shè)備，而是聯(lián)合測(cè)量技術(shù)(R-EBUS with distance, R-EBUS-D)，其最大優(yōu)勢(shì)是經(jīng)濟(jì)適用，方便易行，可重復(fù)使用并能通過較大的活檢鉗取得更多標(biāo)本，因此在PPLs中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

和大多數(shù)研究結(jié)論一致，本文亦表明影響TBLB診斷率的因素很多，病灶的大小是其中一個(gè)重要參數(shù)[10,14,23-24]。86例PPLs，病灶直徑≥3 cm、2～3 cm、<2 cm的診斷率分別為84.21%、61.36%、34.78%，比較起來有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.896，P<0.001)。另外，EBUS探頭與病灶的位置關(guān)系也是影響EBUS-TBLB診斷率的顯著因素[25-29]。Uchimura等[30]報(bào)道，EBUS探頭位于病灶內(nèi)診斷率高達(dá)90%，如探頭鄰近病灶或完全位于病灶之外，則診斷率可能下降至52%～55%[31]。本文也表明病灶完全包繞探頭的活檢診斷率(78.26%)明顯高于探頭位于病灶邊緣的活檢診斷率(41.94%)，二者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，超聲圖像特征，亦即病灶密度也會(huì)影響R-EBUS-TBLB的診斷率。

就PPLs的位置而言，本文發(fā)現(xiàn)，PPLs離肺門越近確診率越高，一旦PPLs靠近胸壁，診斷率就會(huì)下降。這是因?yàn)榻乇诘奈恢弥夤茌^細(xì)，不僅容易迷路或移位至其他支氣管，同時(shí)還限制了活檢鉗的操作，因而活檢率低。同樣不難理解的是，相對(duì)位置較高和靠前的上葉PPLs，對(duì)于不能靈活彎曲、轉(zhuǎn)向的R-EBUS來說確實(shí)存在挑戰(zhàn)，而中、下葉病灶因容易探及，確診率相對(duì)較高。本文中，上葉病灶的診斷率33.33%(7/21)低于中葉的71.42%(25/35)及下葉的63.33%(19/30)。然而不同的研究表明，目標(biāo)PPLs的密度、直徑和位置對(duì)EBUS-GS的診斷陽性率仍然存在爭(zhēng)議[27]，定論還需要更多更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

另外，超聲圖像判別、精細(xì)操控R-EBUS的能力均會(huì)影響診斷結(jié)果，我們的經(jīng)驗(yàn)是：①術(shù)前仔細(xì)閱讀胸部CT片，判斷病灶所處的肺葉、肺段及支氣管，手繪支氣管圖譜及進(jìn)鏡線路圖加以引導(dǎo)，從而減少探查時(shí)間；②探查過程中盡量讓探頭處在病灶中央，這樣活檢的各個(gè)角度均有病灶存在，取材更為準(zhǔn)確；③如探頭鄰近病灶或完全位于病灶之外，活檢可能無法取到病變組織，為了提高成功率，可以通過調(diào)整支氣管鏡頭，并變換活檢角度，并依照順序增加活檢及刷檢次數(shù)；④雖然快速現(xiàn)場(chǎng)評(píng)價(jià)(rapid on-site evaluation, ROSE)對(duì)提高診斷率仍存在爭(zhēng)議，但ROSE可以評(píng)估取材質(zhì)量并減少活檢次數(shù)是毫無質(zhì)疑的。

本文中接受R-EBUS-TBLB的86例患者，僅有7例需要鏡下局部止血，其余均為少量出血，未予特殊處理，未見氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生。局麻患者中3例出現(xiàn)劇烈咳嗽，8例出現(xiàn)一過性低氧血癥，全麻患者整體安靜舒適，耐受性好。以上表明R-EBUS-TBLB較為安全。

綜上所述，PPLs已成為臨床實(shí)踐中極為常見的問題，其最佳診斷模式一直在不斷的探索和創(chuàng)新。R-EBUS是超聲學(xué)與內(nèi)鏡學(xué)巧妙結(jié)合的產(chǎn)物，等于給支氣管鏡裝上了一雙“慧眼”，可對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位與評(píng)估，能夠更早期地對(duì)PPLs進(jìn)行定位及定性診斷，從而提高PPLs的診斷陽性率并降低出血、氣胸、感染等并發(fā)癥發(fā)生率，有利于患者及時(shí)治療、改善預(yù)后，且舒適性好，安全性高，適用人群寬泛。R-EBUS-TBLB在PPLs的診治中有著不可估量的價(jià)值和應(yīng)用前景，聯(lián)合測(cè)量技術(shù)(R-EBUS-D)經(jīng)濟(jì)適用，簡(jiǎn)便易行，值得大力推廣。UTB、GS、ROSE、X-flu、VBN、ENB等是R-EBUS-TBLB對(duì)PPLs診斷方法上的有利補(bǔ)充，多重技術(shù)的結(jié)合對(duì)PPLs的診斷陽性率有一定的提升，對(duì)經(jīng)濟(jì)能夠耐受的患者可以適當(dāng)考慮。