王東輝 張 方

重癥哮喘約占所有哮喘患者的5%～10%，但是由于其頻繁發(fā)作和治療困難，給患者的身體和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)，而對(duì)重癥哮喘的診斷和治療也是醫(yī)生面臨的巨大難題。近年來(lái)隨著研究的深入，我們對(duì)重癥哮喘的診斷和治療也愈來(lái)愈清晰。

一、重癥哮喘診斷

目前對(duì)這種ICS+LABA聯(lián)合治療無(wú)效的哮喘還沒有統(tǒng)一的命名。有不同的術(shù)語(yǔ)來(lái)描述這種哮喘，如“Difficult Asthma，Therapy-Resistant Asthma，Difficult-to-Treat Asthma，Refractory Asthma，Severe Asthma”。而目前最被普遍接受的是“Severe Asthma”，即重癥哮喘。

2014年歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ERS/ATS)指南將重癥哮喘定義為：在哮喘診斷明確的前提下，需要大劑量吸入糖皮質(zhì)激素另加一種控制性藥物 (和/或全身激素)，以防止其變成“未控制哮喘”，或在這種治療下仍表現(xiàn)為“未控制哮喘”[1]。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組結(jié)合中外學(xué)者觀點(diǎn)制定的《重癥哮喘診斷與處理中國(guó)專家共識(shí)》中將重癥哮喘定義為：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制哮喘”。另外還強(qiáng)調(diào)了重癥哮喘分為兩種情況，一種是第4級(jí)治療方案可以維持控制，但降級(jí)治療會(huì)失去控制；另一種是第4級(jí)治療不能維持控制，需要采用第5級(jí)治療[2]。診斷重癥哮喘可分為3個(gè)步驟：

1. 明確哮喘診斷：診斷需符合GINA和我國(guó)哮喘診治指南的標(biāo)準(zhǔn)。

2. 識(shí)別未控制哮喘，滿足下列四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中一條即可認(rèn)為是未控制哮喘：①癥狀控制差：哮喘控制問卷評(píng)分>1.5，哮喘控制測(cè)試評(píng)分<20，或符合GINA定義的未控制；②頻繁急性發(fā)作：前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素(每次3 d以上)；③嚴(yán)重急性發(fā)作：前一年至少1次住院、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室或需要機(jī)械通氣；④持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，第1秒用力呼氣容積(FEV1)<80%預(yù)計(jì)值，同時(shí)第1秒用力呼氣容積和用力肺活量的比值(FEV1/FVC)低于正常值下限。

3. 排除其它因素導(dǎo)致的未控制哮喘：①患者的依從性不好，不能規(guī)律使用藥物，不能規(guī)范使用吸入裝置；②患者長(zhǎng)期處于危險(xiǎn)因素之中，如長(zhǎng)期吸煙，長(zhǎng)期生活工作在變應(yīng)原暴露的環(huán)境中；③患者的哮喘共存疾病沒有得到有效的治療，如胃食管反流、鼻炎、慢性鼻竇炎等。

二、臨床表型

對(duì)重癥哮喘的臨床分型還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但是臨床分型對(duì)于選擇何種治療及判斷治療的反應(yīng)性是十分重要的。根據(jù)《重癥哮喘診斷與處理中國(guó)專家共識(shí)》，重癥哮喘的臨床表型可分為五種：早發(fā)過敏性哮喘，晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細(xì)胞炎癥性哮喘，頻繁急性發(fā)作性哮喘，持續(xù)氣流受限性哮喘，肥胖相關(guān)性哮喘，各型具體特征，見表1[2]。

表1 重癥哮喘的臨床特征及其可能的標(biāo)志物和對(duì)激素治療的反應(yīng)性

注：Th：輔助T細(xì)胞；FeNO：呼出氣一氧化氮；IL：白細(xì)胞介素；IgE：免疫球蛋白E；FVC：用力肺活量

三、治療進(jìn)展

由于重癥哮喘對(duì)中高劑量的ICS+LABA聯(lián)合治療的反應(yīng)性較差，我們對(duì)這部分患者進(jìn)行治療時(shí)需要改變治療策略，采用新的治療手段，比如靶向治療、支氣管熱成形術(shù)、甲氨蝶呤、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。

1. 靶向治療

(1)抗IgE治療：抗IgE治療的單抗有奧馬珠單抗(Omalizumab)和 Ligelizumab。Omalizumab是一種人源性單克隆抗體。Normansell等[3]分析了25篇關(guān)于Omalizumab臨床試驗(yàn)后得出結(jié)論：在ICS的基礎(chǔ)上加用Omalizumab，可以有效降低哮喘急性加重次數(shù)和住院率，與安慰劑相比，Omalizumab可以使部分患者減少ICS用量甚至是停用激素。而且Omalizumab的治療效果具有持續(xù)性，在使用Omalizumab治療6年后，效果仍舊可以維持4年[4]。在副作用方面，一個(gè)長(zhǎng)達(dá)9年的臨床研究表明，長(zhǎng)期的Omalizumab治療不會(huì)增加哮喘患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。我國(guó)于2017年批準(zhǔn)Omalizumab上市。Ligelizumab也是人源性抗IgE單克隆抗體，但是他與IgE的親和力比Omalizumab要強(qiáng)50倍。臨床試驗(yàn)表明，Ligelizubmab更能有效減少血漿中游離的IgE，且沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[6]，效果也優(yōu)于Omalizumab[7]。

(2)抗IL-4受體(IL-4R)治療：Dupilumab是拮抗IL-4R的單克隆抗體，可以減少激素依賴性重癥哮喘患者的口服激素用量，同時(shí)減少哮喘急性加重次數(shù)，改善肺功能[8]。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在ICS+LABA的基礎(chǔ)上加用Dupilumab，可以使難治性哮喘患者的生活質(zhì)量得到提高[9]。

(3)抗IL-5/IL-5受體(IL-5R)治療：目前拮抗IL-5的單克隆抗體有美泊利單抗(Mepolizumab)、Reslizumab，拮抗IL-5R的有Benralizumab。2015年，Mepolizumab在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)用于重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的治療。Mepolizumab可以減少哮喘急性加重次數(shù)，減少50%的口服激素用量以及提高生活質(zhì)量[10-12]。而且，Mepolizumab治療的安全性與安慰劑相比沒有差異[13]。Reslizumab可以顯著降低痰及外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，改善肺功能，減少急性加重次數(shù)，而且3mg/kg的劑量所產(chǎn)生的效果甚至優(yōu)于100 mg固定劑量的Mepolizumab[14]。Benralizumab在兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中都證實(shí)了可以減少重癥哮喘的急性加重次數(shù)[15-16]。

(4)抗IL-13/IL-13受體(IL-13R)治療：以IL-13/IL-13R為靶點(diǎn)的單抗有 Lebrikizumab和 Tralokinumab。在Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Lebrikizumab可以改善肺功能、降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)[17]。臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了在血清骨膜蛋白和外周血嗜酸性粒細(xì)胞較高的患者中，哮喘急性加重次數(shù)是顯著減少的[18]。相比于 Lebrikizumab，Tralokinumab的表現(xiàn)不盡人意，Ⅱ期試驗(yàn)中只能稍微改善患者的肺功能[19]，Ⅲ期試驗(yàn)中沒有到達(dá)研究的主要終點(diǎn)[20]。

(5)抗IL-17受體(IL-17R)治療：Brodalumab是以IL-17R為靶點(diǎn)的單克隆抗體，但是在臨床試驗(yàn)中并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的效果[21]。對(duì)于Brodalumab是否可以用于重癥哮喘的治療，仍需開展更多的臨床試驗(yàn)。

(6)針對(duì)肥大細(xì)胞的治療：伊馬替尼(Imatinib)作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制肥大細(xì)胞的分化。在一項(xiàng)納入了62例重癥哮喘患者的臨床試驗(yàn)中，Imatinib可以降低氣道高反應(yīng)性，減少氣道肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)和類胰蛋白酶的釋放。在肺功能方面，試驗(yàn)組的第1 s用力呼氣容積比安慰劑組增加50 ml[22]。

(7)其它靶向藥物：除了上述靶向藥物外，還有以TNF-α為靶點(diǎn)的Infliximab、Golimumab、Etanercept，以IL-1為靶點(diǎn)的Canakinumab，以IL-2為靶點(diǎn)的Daclizumab，以C5a為靶點(diǎn)的Eculizumab以及以PGD2受體為靶點(diǎn)的Fevipiprant 。這些靶向藥物在臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗(yàn)中都表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果。

由于哮喘是一個(gè)異質(zhì)性疾病，即使屬于同一種炎癥細(xì)胞表型的患者，他們之間仍然存在著差異。在使用藥物治療時(shí)，這種差異性便凸顯出來(lái)。如何針對(duì)特定的人群選擇合適的靶向藥物是我們醫(yī)生應(yīng)該慎重考慮的，而生物標(biāo)志物則可以作為一個(gè)參考來(lái)指導(dǎo)我們的治療。對(duì)于抗IgE治療來(lái)說，血漿中高水平的IgE無(wú)疑是一種合適的標(biāo)志物，而且有研究發(fā)現(xiàn)第一年治療過程中IgE水平下降與第二年Omalizumab的療效是相關(guān)的。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FeNO及血漿骨膜蛋白聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可以作為一個(gè)可靠的指標(biāo)[23-25]。血漿骨膜蛋白一直被認(rèn)為是抗IL-13治療的標(biāo)志物，擁有高水平的血漿骨膜蛋白患者對(duì)Lebrikizumab的反應(yīng)更好[18]。此外FeNO可以作為一個(gè)反應(yīng)Tralokinumab治療效果的標(biāo)志物[20]?？笽L-5/IL-5R治療的適應(yīng)證是重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘，當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞>300/μl時(shí)，Mepolizumab治療的效果會(huì)更好[10, 26]。Reslizumab和Benralizumab治療的最佳適應(yīng)證分別是外周血嗜酸性粒細(xì)胞>400/μl和>300/μl[27-28]。而當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞>300/μl時(shí)，Dupilumab同樣可以產(chǎn)生顯著的效果[29]。但是目前可供我們用于篩選特定患者的生物標(biāo)志物還很少，更多的標(biāo)志物尚待發(fā)掘，比如Brodalumab在臨床試驗(yàn)中并沒有產(chǎn)生明顯的效果，或許是因?yàn)槲覀儧]有選擇到合適的人群。而且，未來(lái)多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的效果會(huì)比未來(lái)單一的生物標(biāo)志物更能幫助我們篩選患者。各種靶向藥物的生物標(biāo)志物及治療效果歸納，見表2。

2. 支氣管熱成形術(shù)(bronchothermoplastic, BT)： 在哮喘患者中，支氣管平滑肌在炎癥的刺激下可以出現(xiàn)增生肥大，導(dǎo)致氣管口徑變小，呼出氣流受限。BT則是一種利用射頻能量減少氣道平滑肌數(shù)量，從而達(dá)到擴(kuò)張氣道、改善氣流受限的物理療法。國(guó)外有學(xué)者對(duì)190例使用BT治療的患者進(jìn)行了5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)在5年的時(shí)間里，患者的急性加重次數(shù)降低了44%，急診就診率下降了78%，而且患者能夠從治療中持續(xù)獲益[30]。另有一個(gè)研究對(duì)300個(gè)使用BT治療前后的支氣管組織活檢樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BT可以顯著減少支氣管平滑肌、神經(jīng)內(nèi)分泌上皮細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)數(shù)量，這與臨床癥狀的改善是一致的[31]。國(guó)內(nèi)學(xué)者林江濤等[32]同樣進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)12例重度哮喘患者實(shí)施BT的研究，結(jié)果證實(shí)BT可以減少重度哮喘急性發(fā)作次數(shù)，降低住院率。BT已于2014年在我國(guó)被批準(zhǔn)用于重癥哮喘的治療。BT的適應(yīng)證有：①重度哮喘，中高劑量ICS+LABA治療后仍難以達(dá)到哮喘控制，需采用GINA建議的第5級(jí)治療；②中高劑量ICS+LABA治療可以控制癥狀，但因存在嚴(yán)重不良反應(yīng)而無(wú)法堅(jiān)持足夠劑量的藥物治療；③糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗的重癥哮喘患者[33]。

表2 主要的靶向藥物及其生物標(biāo)志物和治療效果

3. 甲氨蝶呤： 甲氨蝶呤常常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。由于哮喘與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎都屬于慢性炎癥性疾病，使用甲氨蝶呤也是治療哮喘的一種選擇。一項(xiàng)研究表明，甲氨蝶呤可以減少重癥哮喘患者的口服激素用量，但是對(duì)肺功能的改善無(wú)明顯效果[34]。另外一個(gè)納入了61例患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)了，甲氨蝶呤可以使15%的患者口服激素用量平均減少8.43 mg，但副作用高達(dá)31%[35]?？偟膩?lái)說，目前使用甲氨蝶呤來(lái)治療哮喘的臨床證據(jù)還是有限的。

4. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素： 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不僅具有抗菌作用，還有抗炎作用，盡然目前大環(huán)內(nèi)酯類治療哮喘的機(jī)制還不明確。最近一個(gè)關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類臨床試驗(yàn)共納入了420例患者(阿奇霉素組217例，安慰劑組203例)，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可以減少哮喘急性加重次數(shù)，并顯著提高生活質(zhì)量[36]。更重要的是，阿奇霉素可以同時(shí)降低嗜酸性粒細(xì)胞哮喘和非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的急性加重次數(shù)[36]。

盡管重癥哮喘是目前醫(yī)學(xué)面臨的巨大難題，但是新藥物和新技術(shù)的開展給重癥哮喘患者帶來(lái)了新的期望。臨床上在選擇治療策略時(shí)一定要結(jié)合患者的具體情況和生物標(biāo)志物來(lái)采取個(gè)性化治療。未來(lái)，我們一定可以找到更加有效、更加安全、更加經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)治療重癥支氣管哮喘。