陳菲 黃小雨 肖成華 王炎強(qiáng)徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（江蘇徐州004）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇徐州00）；濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（山東濰坊60）

患者，男，61歲，因“發(fā)作性右側(cè)肢體抽搐3月余，加重伴意識模糊2 d”于2017年5月6日收住入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，持續(xù)約1分鐘后自行好轉(zhuǎn)，抽搐過程中不伴意識喪失及大小便失禁，未予以重視。2個月前患者無明顯誘因又出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，持續(xù)約3 min后自行好轉(zhuǎn)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT未示明顯異常。2 d前患者再次出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，1 d內(nèi)發(fā)作2次，伴意識模糊，持續(xù)約5 min后自行好轉(zhuǎn)，意識恢復(fù)后對抽搐過程回憶不能，為進(jìn)一步診治，遂就診于我院。病程中患者飲食、睡眠可，大小便正常。否認(rèn)高血壓病、糖尿病等慢性病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。患者的兩位舅舅，其中一位于出生2 d后出現(xiàn)呼吸不規(guī)則并迅速死亡，另一位在17歲食用較多雞蛋后出現(xiàn)嘔吐伴意識模糊并迅速死亡，死亡原因均不明，見圖1。

查體：體溫36.3℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓130/85 mmHg。全身未捫及腫大淋巴結(jié)。兩肺呼吸音清。心律齊，未聞及異常雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，言語流利。雙眼視力、視野正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射正常，眼球各項運動正常，無眼震。角膜反射、下頜反射正常，咀嚼有力。雙側(cè)額紋、眼裂、鼻唇溝對稱，閉眼、鼓腮正常對稱，口角無歪斜，味覺正常。雙耳粗測聽力正常。懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射存在。伸舌居中。四肢肌力5級，四肢腱反射（++），肌張力正常。頸軟，共濟(jì)運動可，雙側(cè) Babinski征（-），腦膜刺激征（-）。實驗室檢查：血氨濃度變化：73 μmol/L（2017-05-08），125 μmol/L（2017-05-09），218 μmol/L（2017-05-10），97 μmol/L（2017-05-11），100 μmol/L（2017-05-12），111 μmol/L（2017-05-13），117 μmol/L（2017-05-14），82 μmol/L（2017-05-15），85 μmol/L（2017-05-16），47 μmol/L（2017-5-17），見圖2；血漿氨基酸分析：血漿鳥氨酸 157 μmol/L（正常參考值 15～100 μmol/L），血漿瓜氨酸 3.2 μmol/L（正常參考值范圍為7～35 μmol/L），血漿精氨酸 4.7μmol/L（正常參考值范圍為 15～80 μmol/L）；尿有機(jī)酸分析：尿乳清酸21 mmol/mol肌酐（正常參考值范圍0～7 mmol/mol肌酐），尿嘧啶37 mmol/mol肌酐（正常參考值范圍0～1.5 mmol/mol肌酐）；血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等未見明顯異常；腦脊液正常。影像學(xué)檢查：頭顱CT平掃示腦水腫（2017-05-09），見圖3。動態(tài)腦電圖：輕中度異常腦電波伴癇樣放電，見圖4。診療經(jīng)過：初步診斷癲癇后予卡馬西平，口服，抽搐癥狀稍有改善；（2017-05-08）患者突發(fā)惡心、嘔吐、困倦乏力，測血氨濃度偏高，予乳果糖口服溶液10 mL，3次/d，口服；（2017-05-09）患者開始出現(xiàn)嗜睡，并呈進(jìn)行性加重，監(jiān)測血氨濃度呈進(jìn)行性升高，血漿串聯(lián)質(zhì)譜分析示血漿鳥氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿有機(jī)酸氣相-質(zhì)譜聯(lián)用分析示尿乳清酸、尿嘧啶升高，頭顱CT平掃提示腦水腫，臨床診斷：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥OTCD可能性大。家屬拒絕行基因檢測。遂予血液透析，苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸、乳果糖口服溶液降氨，灌腸通便，甘露醇降壓治療，并限制患者蛋白質(zhì)攝入量1～1.5 g/（kg·d）。（2017-05-10）患者意識開始逐漸恢復(fù)，（2017-05-18）患者血氨濃度逐漸降至正常。出院后囑患者繼續(xù)口服鹽酸精氨酸、苯甲酸鈉，建議患者低蛋白飲食，定期監(jiān)測血氨濃度。隨訪3月余患者無明顯不適。

圖2 血液透析及苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸對成人遲發(fā)型OTCD患者血氨水平的影響Fig.2 The effects of sodium benzoate、arginine hydrochloride and hemodialysis on plasma ammonia concentration in the adult patient with delayed OTCD

圖3 成人遲發(fā)型OTCD患者顱腦CT平掃Fig.3 The CT imaging of the adult patient with delayed OTCD

圖4 成人遲發(fā)型OTCD患者動態(tài)腦電圖Fig.4 The dynamic electroencephalogram of the adult patient with delayed OTCD

討論OTCD依據(jù)起病時間分為：新生兒急性起病型（≤30 d）和兒童或成人遲發(fā)型（≥30 d）。目前，國內(nèi)外對于OTCD的報道多以新生兒急性起病型為主，且病死率較高，對于遲發(fā)型報道較少，尤其成人遲發(fā)型OTCD。遲發(fā)型OTCD患者在兒童期或成人期多由于高蛋白飲食或感染、外傷、手術(shù)等分解代謝增加引發(fā)血氨升高而發(fā)作。遲發(fā)型OTCD患者臨床表現(xiàn)差異較大，可以表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、抽搐、意識障礙等癥狀，缺乏特異性。本例患者以反復(fù)抽搐為首發(fā)表現(xiàn)，結(jié)合腦電圖等檢查，臨床醫(yī)生更偏重于癲癇診斷，在發(fā)病初期如若不能詳細(xì)詢問病史，很容易忽略遺傳代謝性腦病，易于誤診。

高氨血癥是OTCD的主要特征之一，遲發(fā)型OTCD患者可在高蛋白飲食后血氨急劇升高嚴(yán)重者可危及生命，因此血氨的監(jiān)測對于評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要意義。正常人的血氨濃度保持在10～40 μmol/L，血氨濃度＞60 μmol/L會導(dǎo)致厭食、惡心、興奮、失眠和性格變化等癥狀；血氨濃度＞120 μmol/L時，患者可能會出現(xiàn)抽搐和意識障礙；血氨濃度＞240 μmol/L時，患者可能會出現(xiàn)昏迷和呼吸抑制；血氨濃度≥360 μmol/L時，預(yù)后非常差。本例患者出現(xiàn)意識障礙時查血氨急劇升高，采取血液透析，苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸排氨治療后，患者血氨得到控制，預(yù)后良好，追問病史患者每次抽搐發(fā)作之前均有進(jìn)食雞蛋、油餅及豆類等高蛋白食物。因此，對于急性期高氨血癥患者應(yīng)盡早通過藥物治療控制血氨，癥狀嚴(yán)重者進(jìn)行血液透析，同時嚴(yán)格限制患者飲食，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。OTCD患者容易出現(xiàn)尿素循環(huán)中斷，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)血氨蓄積升高，血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高等血、尿有機(jī)酸代謝異常，所以可通過血氨基酸、尿有機(jī)酸分析進(jìn)行篩查及診斷。由于尿有機(jī)酸氣相-質(zhì)譜聯(lián)用分析及基因檢測耗時較長，血漿串聯(lián)質(zhì)譜分析較快，而OTCD患者急性期血氨急劇升高對患者腦部可造成不可逆嚴(yán)重?fù)p害，病死率較高，所以早期通過血氨基酸分析檢測做出臨床診斷并盡早控制血氨尤為重要，后期可常規(guī)完善尿有機(jī)酸分析及基因檢測。本例患者血漿鳥氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高，經(jīng)早期診斷并積極控制血氨水平后，隨訪3個月患者病情穩(wěn)定。本例患者頭顱CT提示雙側(cè)大腦彌漫性腦水腫，可能由于急性期血氨急劇升高，血液中過量的氨通過自由擴(kuò)散透過血腦屏障，一方面在谷氨酰胺合成酶的催化作用下與谷氨酸縮合形成具有滲透活性的谷氨酰胺，另一方面擾亂鉀的穩(wěn)態(tài)，影響水通道蛋白對水的轉(zhuǎn)運，造成星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹和細(xì)胞毒性腦水腫。

國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索結(jié)果表明成人遲發(fā)型OTCD男性患者有9例（69.2%），誘發(fā)成人遲發(fā)型OTCD的因素主要包括高蛋白飲食、感染、外傷、手術(shù)等，其臨床表現(xiàn)主要為非特異性消化系統(tǒng)與神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀。其中血氨基酸分析瓜氨酸降低的有8例（61.5%），精氨酸降低的有4例（30.8%）；尿有機(jī)酸分析尿乳清酸升高的有7例（53.8%），1例未查；OTC基因檢測均發(fā)現(xiàn)異常，4例未查；4例成人遲發(fā)型OTCD患者死亡（30.8%）。

綜上所述，OTCD患者臨床初期表現(xiàn)缺乏特異性，尤其成人遲發(fā)型可以表現(xiàn)為抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，更容易被臨床醫(yī)生所忽略。但是當(dāng)患者血生化檢測發(fā)現(xiàn)高血氨時，應(yīng)積極監(jiān)測血氨水平，完善血氨基酸分析檢測，及時采取降血氨治療，后期可完善尿氨基酸分析及基因檢測。總之，早期診斷、早期治療，對于減輕患者神經(jīng)系統(tǒng)損害，改善預(yù)后，降低病死率具有重要意義。