趙嫦娥，周曉莉，王晶

(中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430000)

PCOS為育齡女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，發(fā)病率達(dá)5%～10%，在閉經(jīng)女性中占20%左右，在多毛高雄激素血癥則占80%以上[1]。目前認(rèn)為[2]，該病主要與內(nèi)分泌和代謝功能紊亂有關(guān)，患者多表現(xiàn)為高水平雄激素及持續(xù)無(wú)排卵或排卵障礙。已有證據(jù)顯示[3]，PCOS患者多出現(xiàn)肥胖與胰島素抵抗，缺乏有效治療甚至可能引起子宮內(nèi)膜癌。他汀類(lèi)藥物具有多效作用，在改善糖脂代謝紊亂、抑制炎癥方面均發(fā)揮積極作用。已有國(guó)外研究證實(shí)[4]，長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物可改善單一年輕女性PCOS的臨床和生化異常，已初獲成效。但國(guó)內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物治療PCOS的報(bào)道仍較少，目前僅李新芳[5]等在2011年針對(duì)阿托伐他汀治療多囊卵巢綜合征進(jìn)行過(guò)報(bào)道，但并未引起臨床關(guān)注。本研究以80例PCOS患者作為研究對(duì)象，觀察阿托伐他汀對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及炎癥因子水平的影響，以期為該病的臨床治療提供新思路，使更多的PCOS患者受益，現(xiàn)報(bào)告如下。

一、資料與方法

1. 研究對(duì)象：選取本院2015年8月至2017年12月收治的80例PCOS患者進(jìn)行前瞻性研究，研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選患者均于入院時(shí)按照隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行編號(hào)，將單數(shù)號(hào)與雙數(shù)號(hào)分別歸為阿托伐他汀組與安慰劑組，各40例。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合鹿特丹的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床和(或)生化提示高雄血癥，存在閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)癥狀，B超檢查提示多囊卵巢；(2)年齡23～35歲；(3)體重指數(shù)(BMI)>28 kg/m2；(4)患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因其他原因所致高雄血癥；(2)伴嚴(yán)重肝臟疾病、心血管疾病、高血脂癥、糖尿病、惡性腫瘤者；(3)孕婦或哺乳期婦女；(4)對(duì)治療藥物過(guò)敏者；(5)入組前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)二甲雙胍及避孕藥等可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物者。

4. 服藥方案：安慰劑組均服用安慰劑(淀粉片)，20 mg/d，1次/d；阿托伐他汀組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè))，20 mg/d，1次/d。兩組均連續(xù)服用3個(gè)月。

5. 觀察指標(biāo)：分別于治療前、治療3個(gè)月后的月經(jīng)周期第2 d測(cè)定兩組患者的以下指標(biāo)：(1)性激素指標(biāo)，包括性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、總睪酮(TT)、游離雄激素指數(shù)(FAI)水平；(2)糖代謝指標(biāo)，包括空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；(3)炎癥因子，包括超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素18(IL-18)；(4)脂代謝指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；(5)測(cè)量身高(m)與體重(kg)，計(jì)算BMI；(6)不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6. 檢測(cè)方法：抽取4 ml肘靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，留取血清進(jìn)行檢測(cè)。SHBG、hs-CRP、TNF-α及IL -18水平采用ELISA法測(cè)定，TT采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。FAI=TT/SHBG×100；FPG采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，F(xiàn)INS采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；TC、TG、LDL-C、HDL-C采用酶比色法測(cè)定。

二、結(jié)果

1. 一般資料比較：阿托伐他汀組年齡24～35歲，平均(29.1±3.3)歲；BMI 28.2～31.2 kg/m2，平均(29.5±1.1)kg/m2；月經(jīng)情況：月經(jīng)稀發(fā)26例、閉經(jīng)10例、正常周期4例；伴發(fā)癥狀：痤瘡13例、多毛8例、高雄激素血癥6例。安慰劑組年齡23～34歲，平均(28.8±3.1)歲；BMI 28.4～31.5 kg/m2，平均(29.8±1.2)kg/m2；月經(jīng)情況：月經(jīng)稀發(fā)25例、閉經(jīng)9例、正常周期6例；伴發(fā)癥狀：痤瘡11例、多毛10例、高雄激素血癥4例。兩組年齡(t=0.419)、BMI(t=1.166)、月經(jīng)情況(χ2=0.472)、伴痤瘡(χ2=0.238)、伴多毛(χ2=0.287)、伴高雄激素血癥(χ2=0.457)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2. 兩組治療前、后性激素指標(biāo)比較結(jié)果：兩組治療前SHBG、TT與FAI相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿托伐他汀組治療后的SHBG、TT與FAI均較治療前減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安慰劑組SHBG、TT與FAI治療前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組治療前后性激素指標(biāo)的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

3. 兩組糖代謝指標(biāo)比較結(jié)果：兩組治療前的FPG、FINS、HOMA-IR、BMI相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的BMI與治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，阿托伐他汀組治療后的FPG、FINS與HOMA-IR均較治療前減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安慰劑組FPG、FINS與HOMA-IR治療前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

4. 兩組炎癥因子比較結(jié)果：兩組治療前的hs-CRP、TNF-α與IL-18相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿托伐他汀組治療后的hs-CRP、TNF-α與IL-18均較治療前減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安慰劑組治療前后的hs-CRP、TNF-α與IL-18的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

5. 兩組脂代謝指標(biāo)比較結(jié)果：兩組治療前的TC、TG、LDL-C、HDL-C相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，阿托伐他汀組TC、TG、LDL-C均較治療前降低、HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安慰劑組治療前后的TC、TG、LDL-C、HDL-C無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。阿托伐他汀組治療后的TC、TG、LDL-C低于安慰劑組、HDL-C高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

表3 兩組治療前后炎癥因子的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

表4 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)的比較(-±s)

注：a與治療前相比較，P<0.05；b與安慰劑組相比較，P<0.05

6.兩組不良反應(yīng)比較：阿托伐他汀組治療期間出現(xiàn)3例惡心與1例頭暈，均為一過(guò)性癥狀，未予特殊處理后自行緩解。安慰劑組未見(jiàn)任何不良反應(yīng)。

三、討論

PCOS患者本身存在內(nèi)分泌與代謝紊亂，這也是患者肥胖的主要原因[6]。證據(jù)顯示[7]，肥胖PCOS患者中，約40%的患者存在胰島素抵抗，主要與胰島素分泌增加引起胰島素受體功能減弱相關(guān)。阿托伐他汀的臨床作用多效，但目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)有關(guān)其在PCOS患者中的運(yùn)用研究。

本研究阿托伐他汀組口服3個(gè)月阿托伐他汀后性激素水平獲得明顯改善，治療后的SHBG、TT與FAI均低于安慰劑組。SHBG可與性甾體激素特異性結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官，從而對(duì)靶器官生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[8]。PCOS患者處于高雄激素水平，抑制SHBG，故兩組治療前的SHBG、TT與FAI水平均偏低。研究顯示[9-10]，PCOS患者存在SHBG合成障礙，使性甾體激素與白蛋白的結(jié)合增加，靶器官的調(diào)節(jié)功能減弱，最終出現(xiàn)多毛、稀發(fā)排卵等癥狀。阿托伐他汀組治療后的SHBG、TT與FAI水平均高于治療前及安慰劑組，說(shuō)明阿托伐他汀的應(yīng)用可有效改善患者性激素分泌。

通常情況下SHBG與FAI呈反比，但本研究中阿托伐他汀組治療后的SHBG、FAI均升高，原因可能與阿托伐他汀對(duì)胰島素抵抗的影響有關(guān)。根據(jù)目前的報(bào)道[11]，SHBG的產(chǎn)生會(huì)受到甲狀腺激素、胰島素、飲食因素及雌二醇/睪酮比值等的調(diào)控，故阿托伐他對(duì)胰島素抵抗與性激素的雙重改善作用可能是造成SHBG與FAI同步升高的主要原因，但詳細(xì)機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探討。研究顯示[12]，睪酮合成過(guò)程需膽固醇的參與，阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，是膽固醇生物合成通路的限速酶，可抑制膽固醇合成而減少睪酮合成，從而降低TT水平。

阿托伐他汀對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)作用是其臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，也是改善胰島素抵抗的主要機(jī)制之一，已經(jīng)得到較大認(rèn)可，本研究阿托伐他汀組患者用藥后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平也有明顯變化，符合目前臨床認(rèn)知。有研究認(rèn)為[13-14]，胰島素抵抗可能參與PCOS發(fā)病并隨著疾病進(jìn)展而加重。國(guó)外研究指出[15]，胰島素抵抗的發(fā)生并非高雄激素的作用，與國(guó)內(nèi)研究看法一致。該研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的出現(xiàn)可能與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的胰島素抵抗受體底物經(jīng)絲氨酸磷酸化后出現(xiàn)受體后缺陷有關(guān)。經(jīng)絲氨酸磷酸化后的胰島素抵抗受體底物分子無(wú)法正常與胰島素抵抗受體結(jié)合，致使胰島素抵抗受體信號(hào)傳遞出現(xiàn)障礙，使靶目標(biāo)失去效應(yīng)，影響機(jī)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能作用最終導(dǎo)致胰島素抵抗。阿托伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶選擇性抑制劑，可影響甲羥戊酸通路，而甲羥戊酸通路與胰島素抵抗有關(guān)，故筆者推測(cè)這是阿托伐他汀改善患者胰島素抵抗的主要途徑，詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。本研究中兩組治療前后的BMI未見(jiàn)明顯變化，推測(cè)與觀察周期較短及樣本量較少有關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。

炎癥因子與PCOS之間也存在較大關(guān)聯(lián)，是當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。洪嶺等[16]的研究認(rèn)為，炎癥因子先導(dǎo)致胰島素抵抗，引起代償性高胰島素血癥，最終由高胰島素血癥引起PCOS，hs-CRP、TNF-α與IL-18均為與PCOS相關(guān)的炎癥因子。本研究對(duì)患者上述炎癥因子治療前后的水平進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示阿托伐他汀組患者治療后的hs-CRP、TNF-α與IL-18均明顯下降，而安慰劑組無(wú)明顯變化。有證據(jù)顯示[17]，阿托伐他汀具有獨(dú)立于降脂之外的抗炎作用，有利于抑制PCOS患者炎癥因子水平，但詳細(xì)機(jī)制并不明確。國(guó)外研究稱(chēng)[18]，IL-18與體重指數(shù)及TT水平等之間存在明顯正相關(guān)。本研究中，經(jīng)阿托伐他汀治療后，阿托伐他汀組患者TT與炎癥因子水平均顯著減小，二者的變化方向一致，與相關(guān)研究相符。筆者認(rèn)為，阿托伐他汀對(duì)肥胖PCOS患者的治療雖然顯示出一定好處，但其在育齡女性應(yīng)用中的可行性仍值得商榷。

綜上所述，阿托伐他汀可改善肥胖PCOS患者的性激素水平與胰島素抵抗，并抑制炎癥因子，但僅為初期研究，其詳細(xì)機(jī)制及在PCOS患者中的應(yīng)用均需大量后續(xù)研究進(jìn)行支撐。