萬琪，劉敬，鐘影

(成都市錦江區(qū)婦幼保健院，成都 610051)

患者25歲，未避孕未孕2年。因子宮輸卵管碘油造影結(jié)果顯示雙側(cè)輸卵管不全性阻塞，行介入復(fù)通術(shù)。術(shù)后1 年再次復(fù)查造影顯示雙側(cè)輸卵管通暢。男方精液正常，在我院行2個周期人工授精助孕未孕后轉(zhuǎn)行IVF。患者卵巢功能正常，第一周期行短效長方案，黃體期醋酸曲普瑞林(達必佳，德國輝凌)0.1 mg降調(diào)，降調(diào)16 d后B超監(jiān)測雙側(cè)卵巢竇卵泡共7個，重組人促卵泡激素(果納芬，默克雪蘭諾)225 U啟動，促排11 d獲卵11枚，新鮮周期移植D3胚胎2枚，移植后戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，達芙通(地屈孕酮，荷蘭蘇威)40 mg qd，黃體酮陰道緩釋凝膠8%(雪諾酮，默克雪蘭諾)90 mg qd進行黃體支持，未孕。尚冷凍D6囊胚1枚。復(fù)蘇周期行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內(nèi)膜，內(nèi)膜厚度9.5 mm時肌肉注射黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1，移植后未孕。行宮腔鏡檢查未見異常。半年后再次行第二周期IVF。采用拮抗劑方案，重組人促卵泡激素(果納芬，默克雪蘭諾)225 U啟動，促排11 d獲卵20枚，因預(yù)防OHSS行全胚冷凍，共冷凍D3胚胎2枚，D5胚胎1枚，D6胚胎3枚。第二周期復(fù)蘇移植行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內(nèi)膜，內(nèi)膜厚度8 mm時肌注黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)60 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1。移植D6胚胎2枚，移植14 d后因血清低孕酮水平將黃體酮肌注改為60 mg bid，其余黃體支持藥物不變。孕45 d B超提示宮內(nèi)單孕囊，可見胎心。肌注黃體酮減量為60 mg qd，其余黃體支持藥物不變。孕55 d，B超提示胚胎發(fā)育正常，黃體支持逐漸減量，肌注黃體酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黃體酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。其余用藥為黃體酮膠丸(安琪坦，Capsugel，比利時)200 mg qd，達芙通(地屈孕酮，荷蘭蘇威)40 mg qd，黃體酮陰道緩釋凝膠8%(雪諾酮，默克雪蘭諾)90 mg qd至孕75 d，B超提示胚胎停育遂行清宮術(shù)。清宮術(shù)后半年，第三周期復(fù)蘇移植，行戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)人工周期準備內(nèi)膜，內(nèi)膜厚度12 mm時肌注黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)100 mg qd，共4 d，移植前1 d血清孕酮值及黃體支持方案和移植14 d激素值見表1。移植14 d后加用HCG(注射用絨促性素，珠海麗珠)2 000 U qod，其余黃體支持用藥不變。孕55 d，B超提示胚胎發(fā)育正常，黃體支持逐漸減量，肌注黃體酮40 mg qd，共7 d，7 d后肌注黃體酮20 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。戊酸雌二醇(補佳樂，德國拜耳)4 mg qd，共7 d，7 d后2 mg qd，共7 d，孕69 d停藥。其余黃體支持至孕87 d，B超提示胎兒發(fā)育正常，已有胎盤，遂停藥?；颊咴衅谡o并發(fā)癥，孕39周足月剖宮產(chǎn)1活嬰，體健。

表1 解凍移植周期黃體支持方案及各項指標變化

討 論

黃體功能對胚胎著床和維持妊娠是非常必要的。在ART中，黃體支持是重要環(huán)節(jié)。在復(fù)蘇移植周期中，如用人工周期準備內(nèi)膜，其自身的排卵受到抑制，不能形成黃體，需要外源性的給予補充孕激素。孕激素的受體(PGR)數(shù)目是有限的，且存在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的個體差異。在人類中，PGR 主要有兩種亞型，分別是 PGR-A和 PGR-B。孕酮的功能是PGR-A和PGR-B基因組效應(yīng)的綜合反應(yīng)，即為通過調(diào)節(jié)PGR-A和PGR-B的絕對值和相對量，并結(jié)合細胞特異性的輔調(diào)節(jié)因子，以及控制轉(zhuǎn)錄裝置與靶基因啟動子區(qū)域的結(jié)合能力等途徑來調(diào)節(jié)孕酮對靶細胞的控制作用[1]。在ART中，關(guān)于孕激素的用法和用量目前尚無統(tǒng)一標準和最有力的證據(jù)[2]。在妊娠后，可以通過測定血中孕酮的濃度來作為孕激素補充的參考。但血清孕酮的濃度受到不同患者、不同測試儀器、不同測定時間等因素的影響，并不能準確反應(yīng)患者實際所吸收的孕激素的含量。

孕激素對維持正常妊娠有著重要作用，目前臨床上普遍以血清孕酮值來作為用藥參考，但孕酮的血清水平在何值時作為孕激素補充的指征目前尚無定論。通過回顧性分析，有報道血清平均P值(13.9～37.04) ng/ml為正常妊娠[3]，當P=32.7 ng/ml，對繼續(xù)妊娠率預(yù)測的敏感性和特異性均較高[4]。在孕4周時，正常妊娠組P值為 (35.2±16.9) nmol/L，先兆流產(chǎn)組和流產(chǎn)組孕酮水平均更低，P值分別為 (25.1±14.3) nmol/L和 (15.9±12.1) nmol/L[5]。早孕期間孕酮水平降低可能是黃體功能不足、胚胎發(fā)育異常或異位妊娠等異常情況，但也有少數(shù)患者屬于血清孕酮水平無法測得或者遠遠低于普通患者平均水平。文獻報道一名21歲自然妊娠患者，在孕7 周初次檢查時測得孕酮1.48 ng/ml，給予肌注黃體酮40 mg和HCG 1 000 U，此后每周測定孕酮和HCG水平，連續(xù)5周，孕酮水平均小于0.08 ng/ml，但HCG持續(xù)生長，胎兒發(fā)育良好，最終剖腹產(chǎn)一健康活嬰[6]。一名47 歲復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，早孕期血清孕酮水平1.2 ng/ml，維持妊娠至27 w+3 d，胎死宮內(nèi)[7]。另還有極低孕酮(P<10 ng/ml)成功妊娠的報道[8]。血清孕酮的水平與肥胖也有關(guān)系，當BMI≥30 kg/m2時，血清孕酮測得的水平較正常體重組相對更低[9]。

在ART中常用的黃體支持藥物包括黃體酮針劑、黃體酮膠丸、地屈孕酮、雪諾酮陰道凝膠等。地屈孕酮和雪諾酮陰道凝膠與天然黃體酮藥理學(xué)結(jié)構(gòu)不同，用藥后血清測得的值偏低，但血清中的孕酮值并不能代表子宮局部的孕酮水平。有研究報道稱其在ART中作為黃體支持藥物與黃體酮肌注比較，雖然其血清孕酮水平較低，但其臨床結(jié)局無差異[10]。也有研究認為，在解凍胚胎移植周期，移植日孕酮的水平對內(nèi)膜容受性有一定的預(yù)測作用，當移植日P<15.9 nmol/L時，妊娠率顯著降低[11]。有的中心還通過劃定孕酮的值來決定自然周期解凍移植的時機[12]。但由于血清孕酮水平有個體差異，此種方法并不適用于所有患者。胎盤在孕8～11 周完成黃體和胎盤的轉(zhuǎn)化，此后胎盤分泌的雌孕激素支持胚胎繼續(xù)發(fā)育。目前沒有證據(jù)表明在妊娠后立即停用黃體支持和持續(xù)應(yīng)用至妊娠三個月的妊娠結(jié)局有差異[13]。由于對血清孕酮水平下降的擔憂以及患者的擔憂，大多數(shù)生殖中心的黃體支持仍然會持續(xù)到孕10-12 周。本例患者肌注黃體酮及應(yīng)用多種孕激素后血清孕酮水平仍低。第一次妊娠后孕7周+5 天開始減量，此后胚胎停育。在第二次妊娠時增加了黃體支持的藥量，延長了黃體支持的時間直至孕12 周+3天，患者獲得了活產(chǎn)。雖然并不能說明胚胎停育與減少了黃體支持有關(guān)，但血清低孕酮水平的患者臨床并不多見，需要引起重視。對于低血清孕酮水平的患者，治療中一般會選擇增加劑量，但需警惕副作用和過度的費用，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進行個體化的處理并及時地進行醫(yī)患溝通。