潘鋒

傳染病是威脅人類生存和健康，阻礙社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要原因之一，疫苗接種被公認(rèn)為公共衛(wèi)生領(lǐng)域中最具有成本效益和降低傳染病負(fù)擔(dān)的有效干預(yù)手段。在2018 年 12 月 27 日北京舉行的“預(yù)防接種的歷史與創(chuàng)新交流會(huì)”上，中國疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)首席科學(xué)家曾光教授在學(xué)術(shù)演講中分享和解讀了傳染病的危害、疫苗的價(jià)值、疫苗作為生物制品的復(fù)雜性與安全性和疫苗創(chuàng)新發(fā)展等話題。曾光教授說：“疫苗接種是預(yù)防傳染病最有效的措施，得益于疫苗保護(hù)人類遠(yuǎn)離了許多傳染病。疫苗創(chuàng)新和普及對(duì)加快推動(dòng)健康中國建設(shè)，全方位全周期保障人民健康意義重大?！?/p>

傳染病嚴(yán)重威脅人類生命健康

曾光教授介紹說，早在3000年前，天花就開始肆虐人類，曾至少造成1億人死亡，另外造成2億人雙目失明或留下終生瘢痕，所到之處“十室九空”。那時(shí)候統(tǒng)治者為了不讓這種可怕的瘟疫累及自己，下令殺掉所有天花患者以及看護(hù)患者的人，這在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是防止天花流行的唯一辦法。在人類歷史中，因傳染病死亡者數(shù)不勝數(shù)，曾經(jīng)輝煌一時(shí)的古羅馬文明、瑪雅文明、印加文明等都?xì)в趥魅静』蚺c傳染病有直接關(guān)系。流感是由流感病毒引起的嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)傳染病，流感可導(dǎo)致肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥并加重充血性心力衰竭等基礎(chǔ)疾病，對(duì)孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性病患者等高危人群危害尤為嚴(yán)重。1918年“西班牙流感大流行”是人類歷史上最嚴(yán)重的一次流感流行，據(jù)估計(jì)死于西班牙流感的人數(shù)超過1億人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，目前每年流感的季節(jié)性流行可導(dǎo)致全球300萬至500萬重癥病例，25萬至50萬死亡。脊髓灰質(zhì)炎是一種由脊髓灰質(zhì)炎病毒引發(fā)的傳染性疾病，多發(fā)于5歲以下兒童，可導(dǎo)致癱瘓或殘疾甚至是死亡。1916年美國爆發(fā)了27 000個(gè)脊髓灰質(zhì)炎病例，死亡6000例，其中絕大多數(shù)是兒童。此后脊髓灰質(zhì)炎頻繁爆發(fā)，1952年是疫情最嚴(yán)重的一年，僅美國報(bào)告就超過57 000例。

曾光教授說，近年來一些重大傳染病“死灰復(fù)燃”，且開始在全球流行。埃博拉病毒病2014年一年在西非的發(fā)病數(shù)，比此前37年在中非的流行增長了10倍以上。中東呼吸道綜合征（MERS ）2015年在韓國卷土重來的傳播力比起源地中東更強(qiáng)。高度懷疑引起嬰兒小頭癥的寨卡病毒2014年以來從非洲到南美洲的傳播速度大大加快。高病死率的黃熱病2016年在安哥拉卷土重來并首次進(jìn)入中國。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，登革熱發(fā)病率過去50年內(nèi)增長了30倍，并從最初的少數(shù)國家蔓延至128個(gè)國家，全世界約有一半數(shù)量的人口生活在登革熱流行區(qū)，登革熱2014年以來在東南亞和我國華南地區(qū)開始流行。

曾光教授強(qiáng)調(diào)，當(dāng)傳染病暴發(fā)流行時(shí)，不僅人類生命健康會(huì)受到嚴(yán)重威脅，而且還會(huì)造成人心惶惶，阻礙社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，傳染病是阻礙社會(huì)發(fā)展，造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失的重要原因之一。以流感為例，一場(chǎng)嚴(yán)重的流感大流行可能導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡，并摧毀1%以上全球生產(chǎn)總值。為加強(qiáng)傳染病管理，我國確定了甲、乙、丙3類共39種法定傳染病，甲類傳染病為強(qiáng)制管理傳染病，包括鼠疫、霍亂;乙類傳染病為嚴(yán)格管理傳染病，包括艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎等;丙類傳染病為監(jiān)測(cè)管理傳染病，包括流行性感冒、麻風(fēng)病等。

疫苗筑起防病屏障

曾光教授說：“正是由于疫苗的出現(xiàn)和發(fā)揮的預(yù)防作用，全球每年數(shù)百萬可能發(fā)生的傳染病得到了有效預(yù)防?！?/p>

曾光教授介紹，早在公元 10 世紀(jì)，中國人就發(fā)明了接種人痘預(yù)防天花，《醫(yī)宗金鑒》（1742 年）記載了痘衣法等4種人痘接種方法。痘衣法是把天花患者的內(nèi)衣給被接種者穿上;漿苗法是用棉花沾上天花患者身上膿瘡的漿，塞進(jìn)被接種者鼻孔;旱苗法是把痊愈期天花患者脫落的痘痂研磨成粉末，用銀管吹入被接種者的鼻孔;水苗法是把痘痂研成粉末，加水調(diào)濕后用棉花團(tuán)包起來塞入被接種者鼻腔內(nèi)。1774 年牛痘預(yù)防接種誕生，英國鄉(xiāng)村的奶牛飼養(yǎng)工本杰明·杰斯提（Benjamin Jesty）給自己的妻子和兩個(gè)孩子接種了牛痘以預(yù)防天花。1798年英國醫(yī)生愛德華·琴納（Edward Jinner ）發(fā)表了其對(duì)接種牛痘的研究成果，由此開啟了現(xiàn)代疫苗的歷史。1885 年7 月6日，路易·巴斯德給一個(gè)被瘋狗嚴(yán)重咬傷的9 歲小男孩連續(xù)接種 13 針減毒狂犬病病毒，挽救了孩子的生命。

曾光教授說：“自古以來人們備受各種傳染病困擾，人類發(fā)展史是與傳染病作斗爭的歷史，疫苗發(fā)展史則是人類與傳染病斗爭并不斷取得勝利的歷史，天花成為世界范圍被消滅的第一種傳染病，疫苗功不可沒?！?/p>

曾光教授介紹，脊髓灰質(zhì)炎是嬰幼兒生命健康的危險(xiǎn)殺手，也曾是一種令全世界恐懼的疾病，脊髓灰質(zhì)炎可防難治，接種疫苗是唯一有效的預(yù)防手段。脊髓灰質(zhì)炎疫苗問世后，全球脊髓灰質(zhì)炎病例數(shù)從1988年的約35 萬例下降到2015年的51 例，未消除脊灰野病毒流行的國家也從125 個(gè)減少到2 個(gè)。但口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗（OPV）存在的問題是，服用后會(huì)在免疫缺損兒童體內(nèi)發(fā)生疫苗衍生病毒（VDPV），病毒經(jīng)糞便排出后可感染免疫不全兒童，另外流傳到環(huán)境中的 OPV 通過在人體內(nèi)多次傳代，重新獲得了野毒株的特性，當(dāng)VDPV 毒力回升時(shí)可引起脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病和流行。2000 年至2009 年7月有12個(gè)國家至少爆發(fā)過 13 起VDPV 事件，引起超過 300 例麻痹性脊髓灰質(zhì)炎病例。隨著科技的進(jìn)步，注射用脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（IPV）和含有IPV的聯(lián)合疫苗問世。IPV克服了OPV的缺點(diǎn)。IPV疫苗將幫助人類完成最后沖刺，全球根除脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)指日可待。

乙肝計(jì)劃免疫極大地降低了中國乙肝病毒攜帶率。我國于1992年將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，1992年我國5歲以下兒童乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為9.67%，1992年我國5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率為9.67%，2006年我國5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至0.96%，2014年我國5歲以下兒童HBsAg攜帶率進(jìn)一步降至0.32%。1950年我國麻疹發(fā)病率為10萬分之1432，發(fā)病944萬人，2014年我國麻疹發(fā)病率降為10萬分之3.88，發(fā)病5.3萬人，降幅達(dá)99.4%。

有研究顯示，通過疫苗接種，全球每年死亡人數(shù)減少300萬例，平均每1分鐘就有5人因接種疫苗而被挽救了生命。接種流感疫苗可讓老年人將疾病或相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度最高降低60%，死亡率最高降低80%。在侵襲性b型流感嗜血桿菌（Hib）被納入常規(guī)免疫接種的國家中，Hib病例減少超過90%。通過長期免疫規(guī)劃策略，我國已連續(xù)7年沒有發(fā)生白喉，流腦、甲肝等的發(fā)病率也降到歷史最低水平。

曾光教授指出，對(duì)社會(huì)而言，免疫接種是最具成本效益的公共健康投資，可以降低醫(yī)療開支，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。來自美國的數(shù)據(jù)表明：疫苗的醫(yī)療效益和成本比是3比1，即每付出1美元，在疫苗方面的投入就能帶來3美元衛(wèi)生健康方面的效益，而社會(huì)效益和成本比更是高達(dá)10比1。西歐11個(gè)國家開展的一項(xiàng)調(diào)查顯示，麻疹疫苗接種的成本則僅為每人0.17歐元至0.97歐元，而麻疹患者的治療成本則為209歐元至480歐元。94個(gè)最低收入國家調(diào)查顯示，每投資1美元接種疫苗，可以節(jié)省16美元醫(yī)療保健費(fèi)用以及因疾病和死亡而損失的工資和生產(chǎn)力。

免疫接種策略發(fā)生變化

曾光教授介紹說，免疫接種是指通過接種疫苗使受種者對(duì)某種感染性疾病具備免疫能力的一種方式，疫苗通過刺激身體免疫系統(tǒng)，幫助受種者避免感染或者獲得該疫苗所預(yù)防的疾病。近年來，免疫接種策略發(fā)生深刻變化，接種對(duì)象從兒童擴(kuò)大到成人，目標(biāo)是人的一生各年齡階段都有對(duì)應(yīng)的疫苗;接種對(duì)象也從傳統(tǒng)的健康人群擴(kuò)展到老年人和慢病患者人群，旨在進(jìn)一步降低慢病發(fā)病率和死亡率;接種的疫苗種類也從單苗發(fā)展到聯(lián)合疫苗，從單一品種發(fā)展到針對(duì)特定目標(biāo)人群的細(xì)分品種;在結(jié)果評(píng)價(jià)方面，從擴(kuò)大接種效果發(fā)展到更加注重疫苗衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究;接種過程也變得更加安全舒適，接種程序更加合理且順應(yīng)性強(qiáng)。

曾光教授說，心血管病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病是我國城市居民的主要死因，老年人更容易受到流感威脅，流感導(dǎo)致肺炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)升高，流感所致繼發(fā)肺炎球菌感染使患者生存率驟降，同時(shí)流感與肺炎球菌相互感染會(huì)加重病情惡化，聯(lián)合接種流感和肺炎鏈球菌疫苗可有效延長老年慢病患者生存期。中國香港2007年至2008年開展了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，將36 636名65歲以上且至少患有一種慢病的老年人按照是否接種疫苗分為4組，第一組接種流感疫苗和肺炎疫苗，第二組只接種流感疫苗，第三種只接種肺炎疫苗，第四種不接種任何疫苗。研究結(jié)果顯示，不接種疫苗組較接種疫苗組死亡率高35%，這一研究充分顯示出疫苗接種的積極效果。

曾光教授介紹，2005年我國頒布的《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》將疫苗分為一類疫苗和二類疫苗。一類疫苗是指政府免費(fèi)向公民提供，公民應(yīng)當(dāng)依照規(guī)定必須接種的疫苗;二類疫苗是指由公民自費(fèi)并且自愿接種的其他疫苗。兩類疫苗的唯一區(qū)別是國家免費(fèi)提供，還是由公民自費(fèi)購買。目前，納入國家免疫規(guī)劃，對(duì)適齡兒童常規(guī)接種的一類疫苗有乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗等。二類疫苗有風(fēng)疹減毒活疫苗、甲型肝炎疫苗、A群流行性腦脊髓膜炎疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗、水痘疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、流行性感冒疫苗和狂犬病疫苗等。2016年3月29日，WHO駐京辦事處代表蘭斯博士建議中國將流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗等5種疫苗納入計(jì)劃免疫。

曾光教授介紹，全球衛(wèi)生大會(huì)決議決定自1974年開始實(shí)施全球免疫規(guī)劃，同時(shí)強(qiáng)調(diào)，不但疫苗接種，而且要設(shè)定目標(biāo)和目的、測(cè)量工作質(zhì)量和確保疫苗潛能，自1974年實(shí)施免疫規(guī)劃以來，天花、脊灰、乙肝、麻疹等得到有效控制。進(jìn)入20世紀(jì)，疫苗研發(fā)進(jìn)入快車道。1909年卡介苗問世。1926年破傷風(fēng)類毒素疫苗問世。1936年在雞胚中研制成功滅活流感疫苗。20世紀(jì)50年代，滅活脊灰炎疫苗和減毒脊灰炎疫苗問世。20世紀(jì)50年代到70年代相繼研制成功減毒麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗、腮腺炎疫苗和水痘疫苗。1986年，基因重組乙肝疫苗問世……疫苗在維護(hù)人類健康方面正在發(fā)揮越來越大的作用。

疫苗的復(fù)雜性和安全性

浙江中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室主任傅傳喜教授在交流會(huì)上強(qiáng)調(diào)了疫苗的復(fù)雜性和安全性問題。傅傳喜教授說，疫苗能模擬病原體攻擊人體，產(chǎn)生初次免疫應(yīng)答后機(jī)體免疫系統(tǒng)被激活，當(dāng)病原體真正入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠迅速應(yīng)答并殺死病原體，疫苗可分為減毒活疫苗和滅活疫苗。減毒活疫苗是由一個(gè)活的但被弱化的微生物制成，通過修改致病原而制成的疫苗，其所產(chǎn)生的疫苗生物體保留了復(fù)制和生長能力。減毒活疫苗有毒力復(fù)原的潛在可能，可能產(chǎn)生輕微的臨床癥狀，應(yīng)答強(qiáng)度較強(qiáng)，具有最佳保護(hù)免疫性。常見的減毒活疫苗既有病毒性的，如麻腮風(fēng)疫苗、水痘疫苗、輪狀病毒疫苗等，也有細(xì)菌性的如卡介苗、口服傷寒疫苗等。滅活疫苗通過滅活微生物而獲得，滅活疫苗無毒力復(fù)原，無臨床癥狀，能對(duì)免疫受損者使用，但應(yīng)答強(qiáng)度較弱或漸強(qiáng)應(yīng)答，需要較多抗原或劑次。常見的滅活疫苗分為全細(xì)胞、裂解、重組和假病毒顆粒等幾類。

傅傳喜教授強(qiáng)調(diào)疫苗不同于化學(xué)藥品，其適用對(duì)象是健康個(gè)體，其中多數(shù)疫苗用于健康兒童，因此作為一種復(fù)雜的生物制品，在其研究和生產(chǎn)過程中，對(duì)安全性考慮始終是第一位的。疫苗生產(chǎn)工藝復(fù)雜特殊，對(duì)于疫苗生產(chǎn)工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)也更為嚴(yán)格，高于一般治療性藥物。

傅傳喜教授解釋道，疫苗生產(chǎn)具有復(fù)雜性和高變異性，主要體現(xiàn)在，一方面原料具有生物活性，來源于活體生物體?；铙w生物具有十分復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。培養(yǎng)基、宿主細(xì)胞、雞胚等原料可能存在外源性污染。同時(shí)，因涉及生物材料和生物過程，不可避免地可能存在內(nèi)源性和外源性污染險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)，最終產(chǎn)品不能被滅菌處理，生產(chǎn)過程中生物材料可能出現(xiàn)變異或變性等。另一方面疫苗生物學(xué)質(zhì)量控制的檢驗(yàn)方法具有較大變異性，疫苗是許多成分的混合物，很難鑒定出每種成分的具體含量。疫苗的使用對(duì)象為健康人群特別是嬰幼兒，涉及人群范圍廣，產(chǎn)品質(zhì)量直接影響到公眾對(duì)預(yù)防接種的接受程度，但疫苗作為預(yù)防性產(chǎn)品質(zhì)量存在隱蔽性，其有效性和部分安全性問題在接種后不會(huì)立刻現(xiàn)顯現(xiàn)，而一旦出現(xiàn)問題則可能對(duì)大量接種人群造成影響。

傅傳喜教授說，疫苗生產(chǎn)有多個(gè)環(huán)節(jié)，包括發(fā)酵、收獲、滅活、純化、配置等，其中質(zhì)量控制時(shí)間占了生產(chǎn)周期的 70%，質(zhì)量控制是疫苗生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。每一批疫苗在其生產(chǎn)過程中的每一步都要進(jìn)行檢驗(yàn)，全世界不同機(jī)構(gòu)對(duì)各生產(chǎn)批次疫苗也要進(jìn)行反復(fù)檢測(cè)和質(zhì)量控制，以確保所有疫苗的安全和高品質(zhì)。疫苗上市前需要經(jīng)過多種實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)，用到數(shù)十種專業(yè)儀器，以賽諾菲巴斯德的一次疫苗接種產(chǎn)生9種抗原的聯(lián)合疫苗為例，要經(jīng)過50道生產(chǎn)工序，223種分析方法和1277項(xiàng)檢測(cè)。

傅傳喜教授指出，雖然接種流感疫苗是預(yù)防流感的最有效方法，但考慮到可能發(fā)生的新的流感大流行和流感病毒的表面抗原經(jīng)常發(fā)生變化，流感疫苗的保護(hù)效力、安全性和短期內(nèi)快速生產(chǎn)能力，仍然是當(dāng)前科學(xué)界亟待解決的嚴(yán)峻問題。由于全球疫苗生產(chǎn)企業(yè)有限，當(dāng)出現(xiàn)新發(fā)傳染病和特定疫苗需求增加時(shí)，疫苗生產(chǎn)周期長，疫苗供應(yīng)不足將成為全球預(yù)防免疫接種所面臨的最大挑戰(zhàn)。

專家簡介

曾光，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)首席科學(xué)家，國務(wù)院政府特殊津貼獲得者，WHO傳染病監(jiān)測(cè)和應(yīng)急反應(yīng)科學(xué)委員會(huì)委員，中國現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)培訓(xùn)項(xiàng)目執(zhí)行主任。長期從事現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)和公共衛(wèi)生對(duì)策研究，多次參與解決國內(nèi)重大復(fù)雜公共衛(wèi)生事件，向國家提出多項(xiàng)重要公共衛(wèi)生對(duì)策建議。