陶芳 趙艷萍 孔薇

（1南京中醫(yī)藥大學2017級研究生 江蘇南京210001；2南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 江蘇南京210001）

貧血是晚期慢性腎臟病（CKD）及透析患者常見的并發(fā)癥，亦是增加CKD患者全因病死率的主要因素。貧血發(fā)病機制較為復雜，主要原因為促紅細胞生成素相對缺乏，對患者的長期存活及生存質(zhì)量有重要影響。國內(nèi)一項對腎臟科門診和住院CKD患者貧血狀況的調(diào)查顯示，CKD 1～5期患者貧血患病率依次為22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%，透析與非透析CKD患者貧血患病率分別為98.2%和52.0%[1]。腎性貧血主要以血紅蛋白濃度低于正常值為診斷，一般成年男性血紅蛋白＜130 g/L，成年女性血紅蛋白＜120 g/L。形態(tài)上貧血多呈正細胞、正色素性貧血。腎性貧血目前西醫(yī)治療以使用促紅

細胞生成素為主，同時補充維生素B12、葉酸、鐵劑等。促紅素較大量使用時的主要不良反應有高血壓和高鉀血癥，還可能導致高血壓腦病等，這時配以中藥方治療不僅能提高血紅蛋白量、改善腎功能，還能減少促紅素的副作用。本文采用Meta分析法，對中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血臨床隨機對照研究進行歸納、總結(jié)與分析，對中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血的效果進行系統(tǒng)評價?，F(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 檢索方法 中文檢索詞以“中醫(yī)藥、中西醫(yī)、中醫(yī)、促紅細胞生成素、腎性貧血”為主，英文檢索詞以“Chinese medicine、Traditional and Western Medicine、Traditional Chinese Medicine、Erythroietin（EPO）、Renal anemia”為主，并采用邏輯語言在萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Medline等數(shù)據(jù)庫中進行查找，同時配合手工檢索，檢索從2005年～2017年公開發(fā)表的中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血的隨機對照試驗（RCT）文獻，共檢索出240篇。

1.2 納入標準 （1）研究對象：符合腎性貧血的診斷標準；（2）研究類型：所納入的研究必須是RCT或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法或進行分配隱藏，納入的研究必須含有有效數(shù)據(jù)和評價指標；（3）干預措施：對照組采用促紅細胞生成素治療，而治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥方治療；（4）觀察指標：主要指標為總有效率、血紅蛋白（Hb）、紅細胞比容（Hct）、紅細胞計數(shù)（RBC），次要指標為血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）等。

1.3 排除標準 （1）合并有活動性或慢性出血，溶血性貧血或血紅蛋白病，骨髓纖維化，惡性腫瘤者；（2）中西醫(yī)結(jié)合與中藥對照的臨床研究文獻；（3）研究所納入的患者合并嚴重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥者；（4）非隨機對照試驗；（5）無明確觀察指標者；（6）重復報道的文獻。

1.4 文獻的質(zhì)量評價 由2名研究者獨立完成納入研究的方法學質(zhì)量評價，采用改良Jadad評分量表評分。包括：（1）隨機法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）失去或隨訪；（5）其他偏倚。1～3 分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，二分類變量（計數(shù)資料）以比值比（OR）為效應量，連續(xù)型變量資料以均數(shù)差（MD）為效應量，并計算95%可信區(qū)間（CI）的P值，若P＜0.05說明兩組間比較差異存在統(tǒng)計學意義。繪制森林圖要進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05，I2＜50%，提示同質(zhì)性較好，采用固定效應模型（FE）分析。反之則提示具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型（RE）分析。利用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻情況 共檢索到240篇文獻，通過去重、閱讀題目和摘要初篩后得到46篇文獻，再通過閱讀全文，最后共納入26篇文獻，2 018例患者納入本項研究。其中治療組1 062例，對照組956例。見圖1。

圖1 納入文獻流程圖

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價分析 所納入的26篇文獻[2～27]均提到隨機字樣，但僅有4項研究[16，20，22，27]交代隨機方法，均采用隨機數(shù)字表法，僅 1項研究明確指出采用雙盲法[24]，所有研究均未明確交代是否使用分配隱藏的方法進行分組。所有研究基線資料基本一致，經(jīng)改良后Jadad評分，僅有4項研究屬于高質(zhì)量研究。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入26項研究基本信息表

2.3 納入文獻的風險評估 質(zhì)量評估C級，表明納入文獻具有發(fā)生偏倚的高度可能性。見圖2。

圖2 納入文獻風險評估圖

2.4 發(fā)表偏倚檢測 以中藥方聯(lián)合促紅素與單用促紅素對腎性貧血的總有效率、血紅蛋白濃度做倒漏斗圖進行發(fā)表性偏倚分析，其中總有效率繪制倒漏斗圖形大致對稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較小。血紅蛋白濃度繪制倒漏斗圖形顯示不對稱，提示所納入的研究存在發(fā)表性偏倚，可能與所納入的文獻質(zhì)量較低、樣本量較小等有關(guān)。見圖3、圖4。

圖3 總有效率倒漏斗圖

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 共有16篇納入的文獻報告了有效率的情況，結(jié)果顯示P=0.71，I2=0%，表明研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析，治療組和對照組合并后 OR值為 3.71，95%CI為（2.64，5.22），P＜0.000 01，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義，中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在總有效率方面優(yōu)于單用促紅素。見圖5。

圖5 兩組總有效率Meta分析森林圖

2.5.2 Hb和Hct 共有26篇納入的文獻描述了治療后治療組與對照組的Hb和Hct水平比較情況。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=72%），采用 隨 機 效 應 模 型 ，Hb [MD=10.48，95%CI（8.55，12.42），P＜0.000 01]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義。見圖6。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），采用隨機效應模型，Hct[MD=5.21，95%CI（1.90，8.52），P=0.002]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義。見圖7。結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在升高血紅蛋白濃度和紅細胞壓積方面明顯優(yōu)于單用促紅素。

圖6 兩組血紅蛋白濃度的Meta分析森林圖

圖7 兩組紅細胞壓積的Meta分析森林圖

2.5.3 RBC 研究共納入12篇文獻，結(jié)果P＜0.000 01，I2=87%，表明研究間效應量具有異質(zhì)性。采用隨機效應模型分析，結(jié)果[MD=0.46，95%CI（0.33，0.59），P＜0.000 01]，表明兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義。見圖8。

圖8 兩組紅細胞計數(shù)Meta分析森林圖

2.5.4 Scr 共15篇文獻報道了血肌酐水平的變化，15項納入研究存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=94%），采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素可有效降低腎性貧血患者血肌酐水平，[MD=-80.06，95%CI（-105.94，-54.18），P＜0.000 01]。見圖9。

圖9 兩組血肌酐的Meta分析森林圖

2.5.5 BUN 共納入15篇文獻，納入文獻異質(zhì)性明顯（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血在降低尿素氮方面明顯優(yōu)于單用促紅素[MD=-5.89，95%CI（-4.39，-2.88），P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。見圖10。

圖10 兩組尿素氮的Meta分析森林圖

2.5.6 不良反應 26篇文獻有4篇報道的研究發(fā)生了不良反應，其中有 3 篇[6，15，22]提到對照組有少數(shù)幾例血壓上升過高，調(diào)整或給予降壓藥后，血壓降至正常。另一篇[19]提到了兩組均有少數(shù)患者服藥后出現(xiàn)頭痛、低熱、乏力、皮疹等表現(xiàn)，未停藥自行消退或改善，其余均報道無明顯不良反應。

2.5.7 異質(zhì)性來源分析 納入文獻的部分結(jié)果存在異質(zhì)性，通過閱讀文獻，考慮異質(zhì)性主要來自研究質(zhì)量、病程長短、藥品生產(chǎn)廠家、藥物用量、使用頻次以及療程長短等因素，這些因素均可能導致異質(zhì)性的產(chǎn)生。當異質(zhì)性較大（I2＞50%）時，可采用隨機效應模型分析，通過統(tǒng)計學方法來增加結(jié)論的可信度。

3 討論

本系統(tǒng)評價共納入26個RCT，2 018例患者，Meta分析結(jié)果顯示中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血不但可以改善患者的貧血癥狀，在升高血紅蛋白、紅細胞比容、紅細胞計數(shù)等方面均優(yōu)于單用促紅細胞生成素，在降低血清肌酐、尿素氮方面療效差異也均有統(tǒng)計學意義。

目前，在臨床實踐中治療腎性貧血多采用中西醫(yī)結(jié)合用藥，兩者合用能夠提高療效，減輕副作用，延緩疾病進展。中醫(yī)認為，腎性貧血病機為腎病日久，腎氣衰敗，臟腑機能低下，濁毒、瘀血內(nèi)阻，氣血皆傷，從而導致因病致?lián)p，由損成勞。因此，治療腎性貧血應扶正祛邪同時兼顧，中西醫(yī)結(jié)合治療腎性貧血并不是補血方法的堆積，而是益氣養(yǎng)血、化濁解毒、活血化瘀等方法的綜合運用。

盡管本Meta分析結(jié)果肯定了中藥方聯(lián)合促紅素治療腎性貧血中的療效方面優(yōu)勢，但是由于所納入的26篇文獻只有較少數(shù)幾篇描述隨機分配方法，均未提及有無分配隱藏，大部分未說明是否采用盲法，也沒有完整的隨訪，因此可能存在發(fā)表性偏倚和選擇性偏倚。這雖然與中醫(yī)藥研究本身的客觀特點有關(guān)，但仍不能否認整體研究文獻的質(zhì)量較差，應謹慎評價本研究的結(jié)果。綜上所述，我們認為尚需高質(zhì)量、大樣本、多中心完全隨機雙盲對照的臨床試驗證明中醫(yī)藥治療腎性貧血的療效和安全性，從而才能得到更有價值的Meta分析結(jié)果。