李映節(jié) 孔憲炳

摘要：肝切除術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）是部分肝切除術(shù)后出現(xiàn)的危及患者生命的主要并發(fā)癥。以生化參數(shù)和成像特征的形式及時(shí)識(shí)別PHLF的術(shù)前預(yù)測(cè)因子是至關(guān)重要的。術(shù)后患者生存率的提高得益于個(gè)體化的術(shù)前評(píng)估、切除肝體積的精準(zhǔn)性選擇、全面了解術(shù)后可預(yù)期的病理和生理變化。本綜述旨在總結(jié)PHLF發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，探討未來(lái)研究方向。

關(guān)鍵詞：肝切除術(shù);肝衰竭;術(shù)前評(píng)估

中圖分類號(hào)：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.013

文章編號(hào)：1006-1959（2019）03-0037-05

Abstract：Liver failure （PHLF） after hepatectomy is a major complication that threatens the life of a patient after partial hepatectomy. It is important to identify the preoperative predictors of PHLF in the form of biochemical parameters and imaging features.The improvement of postoperative patient survival rate is due to the individualized preoperative evaluation， the precise selection of the resected liver volume， and a comprehensive understanding of the pathological and physiological changes that can be expected after surgery. This review aims to summarize the predictors of PHLF occurrence and explore future research directions.

Key words：Liver resection;Liver failure;Preoperative assessment

部分肝切除術(shù)是治療肝腫瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石等疾病的重要手段，但術(shù)后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）的發(fā)生大大影響了患者預(yù)后，甚至導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡，無(wú)法達(dá)到治療疾病的目的，本文總結(jié)了目前評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的一些主要方法，使外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)的選擇更加謹(jǐn)慎，術(shù)后更早識(shí)別與正常病程的偏差，避免肝衰竭的發(fā)生。

1 PHLF的定義

根據(jù)文獻(xiàn)記錄，PHLF的發(fā)生率在1%～34%，發(fā)生率高低主要取決于研究者對(duì)肝衰竭的定義、肝切除的程度以及研究人群的特征[1]。其中，國(guó)際肝臟外科學(xué)研究組（ISGLS）的定義為：術(shù)后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的能力下降，在排除膽道梗阻的前提下，術(shù)后第5天或之后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高并伴有高膽紅素血癥[2]。該定義現(xiàn)今使用最廣泛，不同于其余定義僅依賴于實(shí)驗(yàn)室值而不考慮臨床參數(shù)的定義方式，此定義由實(shí)驗(yàn)室值和臨床參數(shù)共同確定。

2 PHLF的預(yù)測(cè)因素

2.1 FLR? PHLF的發(fā)生與殘肝的體積和功能密切相關(guān)，未來(lái)肝臟殘留量（future liver temnant，F(xiàn)LR）較小的患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。CT可通過(guò)肝臟的數(shù)字輪廓來(lái)評(píng)估肝實(shí)質(zhì)的切除體積[4]。目前有兩種表示FLR的方法：①實(shí)際FLR（aFLR）：未來(lái)殘余肝臟體積（RLV）與總功能性肝臟體積（TFLV）的比率，其中TFLV=總肝臟體積（TLV）-腫瘤體積（TV）?？紤]到體重的影響，在某些患者中，足夠比例的肝臟殘留體積并不能滿足代謝需求，故而研究者提出了標(biāo)準(zhǔn)化FLR（sFLR）來(lái)替代aFLR。②sFLR：RLV與標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積（SLV）的比率。FLR的標(biāo)準(zhǔn)化通常根據(jù)體重（BW）或體表面積（BSA）進(jìn)行[5]。

使用標(biāo)準(zhǔn)化的肝臟容量測(cè)定法，目前已經(jīng)建立了用于進(jìn)行安全肝切除所需的最小sFLR的指南[6]。一般來(lái)說(shuō)，sFLR≥20%被認(rèn)為是肝功能正常的患者的最小安全量，而接受肝毒性化療的患者該值應(yīng)≥30%，肝硬化的患者該值應(yīng)≥40%。廣泛的術(shù)前化療可以誘發(fā)肝臟萎縮，術(shù)前化療期間經(jīng)歷的肝萎縮程度與PHLF和死亡率獨(dú)立相關(guān)[7]，超過(guò)6個(gè)周期的術(shù)前化療較差的肝切除后結(jié)果相關(guān)，例如奧沙利鉑的使用與竇性損傷有關(guān)，伊立替康的使用與術(shù)后脂肪性肝炎有關(guān)，因此避免長(zhǎng)時(shí)間的術(shù)前全身化療是很有必要的。

根據(jù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)共識(shí)指南（2006），sFLR已被證實(shí)為正常肝臟中TLV的>20%，在脂肪變性存在時(shí)>30%，在肝硬化存在時(shí)>40%。

盡管大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同在保留最小的FLR情況下存在安全切除，但也有學(xué)者提出質(zhì)疑，許多因素會(huì)影響CT測(cè)量術(shù)前肝臟容量的準(zhǔn)確性，比如對(duì)比劑給藥階段、橫截面切片厚度、不同的硬件設(shè)備和圖像處理軟件、以及非實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)（例如肝內(nèi)膽管或腫瘤）被錯(cuò)誤的計(jì)算在肝臟功能性體積內(nèi)。

Martel G等[8]對(duì) 116例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在幾乎1/3的患者中，測(cè)量和估計(jì)的FLR產(chǎn)生≥5%的差異，可能影響臨床決策。在高估FLR比率的情況下，外科醫(yī)生可能認(rèn)為患者具有足夠的FLR可以進(jìn)行主要肝臟切除，潛在的造成患者肝功能不全風(fēng)險(xiǎn)升高。而如果低估FLR比率，可能更傾向于誘導(dǎo)肝臟進(jìn)一步肥大，采取不必要的術(shù)前門靜脈栓塞（PVE），造成相關(guān)并發(fā)癥和延遲手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估FLR。

2.2肥大程度及動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)速率? 對(duì)于不符合最低FLR閾值的患者，PVE可用于刺激肝臟肥大，而肝臟對(duì)PVE的反應(yīng)也對(duì)術(shù)后肝功能具有重要影響[9]。PVE前后sFLR之差用肥大程度（DH）來(lái)表示，DH<5%的患者PHLF風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后死亡率更高。此外，動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)速率（KGR，以DH除以PVE后的周數(shù)來(lái)衡量）是肝切除術(shù)后結(jié)果的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一，KGR<2%與高PHLF率顯著相關(guān)。

研究報(bào)道，超過(guò)80%的患者在4～6周內(nèi)出現(xiàn)30%～40%的FLR肥大，因此適合在手術(shù)后6周行肝切除。PVE導(dǎo)致門靜脈血流停滯，栓塞段的動(dòng)脈血流增加（肝動(dòng)脈緩沖反應(yīng)），可能反過(guò)來(lái)引起腫瘤增大。故而，可以在PVE術(shù)前行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）使腫瘤壞死從而預(yù)防腫瘤增大。

對(duì)于接受兩期肝切除術(shù)的患者，在第一階段手術(shù)時(shí)，可采用門靜脈結(jié)扎術(shù)（PVL）代替PVE，但PVL術(shù)誘導(dǎo)肝臟肥大程度可能不如PVE[10]。聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）通過(guò)同時(shí)阻斷腫瘤入肝的全部血流和兩個(gè)肝之間可能的側(cè)支循環(huán)，刺激RLV快速肥大，顯著縮短兩期手術(shù)的間隔周期，為高侵襲性腫瘤的治療贏得時(shí)間[11]，但術(shù)后膽漏與膿毒癥的高發(fā)生率限制了該類型手術(shù)的應(yīng)用[12]。

2.3吲哚菁綠清除率和15 min滯留率? 由于肝硬化患者的肝功能受損，單獨(dú)使用容量法無(wú)法準(zhǔn)確確定與肝切除術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。ICG試驗(yàn)是目前評(píng)估肝功能儲(chǔ)備最常見(jiàn)的術(shù)前試驗(yàn)，一般認(rèn)為，15 min滯留率（ICG R15）低于10%，膽紅素正常且無(wú)腹水的患者可以安全地接受大范圍肝切除術(shù)[13]。Thomas MN等[14]提出術(shù)中實(shí)時(shí)測(cè)量吲哚菁綠清除率（PDR）和ICG R15能更好預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能，分別在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量：①麻醉誘導(dǎo)完成后;②擬切除節(jié)段的動(dòng)靜脈流入的試驗(yàn)鉗夾（TC）下;③切除完成后;④關(guān)腹前，每次測(cè)量前靜脈注射0.25 mg/kg體重的ICG水溶液，通過(guò)非侵入式脈沖分光光度法進(jìn)行實(shí)時(shí)測(cè)定。該研究發(fā)現(xiàn)，TC下的肝功能與切除后肝功能非常相似，避免了CT對(duì)容量評(píng)估的誤差和較大腫瘤對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，可以更加準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)果。如果TC下肝功能已不能滿足需求，可以選擇中止手術(shù)或采用保留實(shí)質(zhì)的非解剖切除術(shù)，轉(zhuǎn)換為兩階段手術(shù)或使用原位分割技術(shù)。

有數(shù)據(jù)提示，ICG R15的陰性預(yù)測(cè)值>80%，而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值約為30%，因此，ICG試驗(yàn)有助于識(shí)別PHLF低風(fēng)險(xiǎn)患者[15]。此外，新輔助化療可誘發(fā)肝竇阻塞綜合征以及脂肪性肝炎從而影響ICG清除率，全身化療預(yù)處理的患者PDR顯著降低，但I(xiàn)CG的測(cè)定仍有預(yù)測(cè)價(jià)值，PDR≤18%/min的患者術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加4倍[16]。

有學(xué)者認(rèn)為，ICG清除率測(cè)試在肝硬化和/或HCC患者中價(jià)值較高，而在非肝硬化患者中不能很好的預(yù)測(cè)PHLF。對(duì)于患有慢性活動(dòng)性肝炎、晚期脂肪肝的非肝硬化患者，接受長(zhǎng)期術(shù)前化療的患者，以及在肝切除術(shù)前接受單次或多次TACE或TARE治療的患者，可以考慮行ICG清除率測(cè)試，如果已滿足常規(guī)選擇標(biāo)準(zhǔn)，則不再需要進(jìn)行ICG清除測(cè)試。

2.4 ICG R15和sFLR結(jié)合預(yù)測(cè)? Kim HJ等學(xué)者[17]將ICG R15和sFLR結(jié)合起來(lái)，提出了一套簡(jiǎn)單的安全性肝切除標(biāo)準(zhǔn)（CNUH標(biāo)準(zhǔn)）：①在沒(méi)有肝硬化的患者中，如果sFLR>25%，則可以安全地進(jìn)行肝切除術(shù);②在肝硬化的患者中，如果sFLR>25%且sFLR∶ICG R15>1.9，可以安全地進(jìn)行肝切除術(shù)。由于PHLF的發(fā)生率非常低，難以確認(rèn)sFLR體積>25%和sFLR與ICG R15比率，其實(shí)際應(yīng)用有待更多的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

2.5黃疸? 肝門部膽管癌或肝內(nèi)膽管結(jié)石患者常發(fā)生節(jié)段性膽管炎（SC）。Watanab K等[18]在對(duì)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)SC可導(dǎo)致肝再生率和血清HGF水平均降低，損害殘余肝臟的再生能力。Yokoyam Y等[19]認(rèn)為術(shù)前存在膽管炎是術(shù)后PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。其潛在的機(jī)制可能與膽汁淤積引起的缺血/再灌注損傷有關(guān)，同時(shí)抗氧化劑水平降低導(dǎo)致炎癥增加。提示膽管炎可能會(huì)損害肝臟的再生能力，并可能導(dǎo)致術(shù)后感染并發(fā)癥，通常建議采用術(shù)前膽道引流術(shù)[20]，包括內(nèi)鏡下放置鼻膽管或膽道支架、經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（PTCD）等方式，有助于逆轉(zhuǎn)黃疸，防止未來(lái)殘余肝進(jìn)一步萎縮。

但是術(shù)前減黃（PBD）存在風(fēng)險(xiǎn)，如膽汁大量丟失引起的電解質(zhì)紊亂，影響腸肝循環(huán)，引起腸道菌群紊亂，增加腫瘤腹腔擴(kuò)散的幾率等，因此應(yīng)嚴(yán)格把握減黃指征。國(guó)外研究認(rèn)為，當(dāng)術(shù)前Tbil>250 μmol/L，F(xiàn)LR<30%時(shí)，PBD能有效降低術(shù)后死亡率。國(guó)內(nèi)也有研究證實(shí)，PBD在切除肝臟面積大的患者中獲益較多，可降低PHLF風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.6肝硬度的測(cè)量? 瞬時(shí)彈性成像（TE）進(jìn)行肝臟硬度測(cè)量（LSM）是一種無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)單的方法。Cescon M等[22]首次對(duì)接受肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行LSM，發(fā)現(xiàn)肝臟硬度值（LS）≥15.7 kPa的患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)較高，此值在之后Chong CC等[23]的研究中為11.25 kPa，Wu D等[24]的研究中為16.2 kPa。因此，盡管用TE測(cè)量的LS可能是預(yù)測(cè)患者發(fā)生PHLF的有效方法，但目前還沒(méi)有較為準(zhǔn)確的公認(rèn)數(shù)值。

Lei JW等[25]學(xué)者對(duì)患有慢性乙型肝炎的患者進(jìn)行研究后，發(fā)現(xiàn)LS和INR是PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)而定義了一個(gè)新的指數(shù)叫做LSM-INR指數(shù)，計(jì)算后得出用于預(yù)測(cè)PHLF的LSM和LSM-INR指數(shù)的最佳截?cái)嘀捣謩e為14 kPa和-1.92。這個(gè)指數(shù)有助于對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行肝切除術(shù)前決策。

2.7 Child-Pugh分級(jí)? 研究指出，ICG試驗(yàn)可能在預(yù)測(cè)術(shù)后臨床結(jié)果上比傳統(tǒng)肝功能評(píng)估更敏感，因?yàn)樵贑hild評(píng)分的五個(gè)指標(biāo)中，神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)可能受到外部因素的影響，例如麻醉和鎮(zhèn)靜藥物的使用;腹水可能與肝切除程度和或淋巴結(jié)清掃程度有關(guān);血清白蛋白是一種半衰期長(zhǎng)的蛋白，也可能受非特異性因素（如術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況，術(shù)后腹水和血液稀釋）的影響。而傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶，受到殘余肝臟的手術(shù)損傷和或再生的影響[26]。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和總膽紅素水平在肝切除前后穩(wěn)定，可能作為術(shù)后早期識(shí)別PHLF的有效參數(shù)[27]。

2.8肝切除術(shù)后PLT水平? 研究顯示，在肝再生早期階段，PLT可能通過(guò)控制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），誘導(dǎo)肝再生。越來(lái)越多的證據(jù)表明血小板在肝臟穩(wěn)態(tài)和病理生物學(xué)中起著重要作用[28]。動(dòng)物研究表明，術(shù)后高PLT水平小鼠肝功能再生能力上升，其機(jī)制可能為血小板在肝損傷部位聚集，釋放活性因子激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（sTAT）信號(hào)通路等，使得肝細(xì)胞提早進(jìn)入G1期、S期等，促使肝細(xì)胞再生[29]。PLT生成素誘導(dǎo)的血小板增多實(shí)驗(yàn)已證明，在PLT增多的狀況下，通常致死的部分肝切除術(shù)模型中（90%肝切除術(shù)）小鼠的存活率提高[30]。研究發(fā)現(xiàn)，PLT衍生的血清素參與肝再生的開(kāi)始[31]。通過(guò)門靜脈注入PLT生成素或PLT可以刺激大鼠肝切除術(shù)后肝再生[32]。

血小板介導(dǎo)肝再生的效果取決于其結(jié)合肝竇內(nèi)皮、與庫(kù)普弗細(xì)胞相互作用、并穿過(guò)Disse腔與肝細(xì)胞相互作用的能力，簡(jiǎn)單概括為以下三種[33]：①庫(kù)普弗細(xì)胞：結(jié)合在血小板上，被激活并產(chǎn)生TNF-α和IL-6，這是肝臟再生至關(guān)重要的細(xì)胞因子;②肝細(xì)胞：血小板通過(guò)HGF，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-I）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）直接刺激肝細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖;③肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：活化的血小板產(chǎn)生1-磷酸鞘氨醇，其通過(guò)Akt和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化促進(jìn)肝再生。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，肝功能切除術(shù)后PLT<100×109/L患者肝功能恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，肝切除術(shù)后需要進(jìn)行額外的圍手術(shù)期護(hù)理[34，35]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，血小板輸注可能與活體肝移植后的肝再生有關(guān)[36]。

2.9抗凝血酶Ⅲ? 據(jù)報(bào)道抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是評(píng)價(jià)接受治愈性肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌（HCC）患者臨床結(jié)局的重要標(biāo)志物[37]，POD1上ATⅢ活性低于61.5%有助于識(shí)別具有PHLF和不良臨床結(jié)局的患者。

ATⅢ是絲氨酸蛋白酶抑制物家族成員，主要由肝細(xì)胞合成，是凝血活性蛋白酶的主要抑制劑。值得注意的是，凝血級(jí)聯(lián)中涉及的其他因素的系統(tǒng)水平在很大程度上受到全身治療、術(shù)后替代的影響，應(yīng)用抗凝劑（如達(dá)比加群、利伐沙班等）、攝入維生素K拮抗劑（如華法林）、維生素K缺乏癥、多發(fā)性硬化、狼瘡性抗凝物質(zhì)等都會(huì)導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。FVⅡ因子缺乏也常見(jiàn)，例如在腫瘤、感染、創(chuàng)傷、腎病綜合征、左心衰竭、青霉素?cái)z入的患者中都存在。但是ATⅢ受到的影響相對(duì)較小，主要可能通過(guò)突變、消耗或肝細(xì)胞功能障礙而改變。

有學(xué)者通過(guò)前瞻性驗(yàn)證隊(duì)列證實(shí)了ATⅢ活性和臨界值的預(yù)測(cè)潛力，發(fā)現(xiàn)肝切除后術(shù)后ATⅢ活性水平降低與切除范圍相關(guān)，接受大部分肝切除的患者在POD1的ATⅢ活性比小部分肝切除的患者下降更明顯。并且后者能在術(shù)后5 d內(nèi)部分恢復(fù)ATⅢ活性水平，而前者則進(jìn)一步下降。

早前在動(dòng)物研究中，已顯示ATⅢ通過(guò)增強(qiáng)小鼠中IGF-I的產(chǎn)生來(lái)預(yù)防再灌注誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。目前已知IGF-I集中參與肝再生，ATⅢ可能是肝再生的潛在誘導(dǎo)物。

3 總結(jié)

通過(guò)對(duì)手術(shù)可切除肝臟范圍的計(jì)算、術(shù)前刺激肝臟肥大、術(shù)前減黃、肝臟硬度測(cè)量、ICG滯留率測(cè)定、Child分級(jí)等方式，可以對(duì)患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行較全面的評(píng)估，謹(jǐn)慎選擇是否手術(shù)，術(shù)后通過(guò)生化指標(biāo)如PLT、ATⅢ等來(lái)早期識(shí)別患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)。精準(zhǔn)的評(píng)估和術(shù)后對(duì)并發(fā)癥的早期識(shí)別和干預(yù)有助于改善患者臨床結(jié)局。在傳統(tǒng)評(píng)估基礎(chǔ)上，尚需研究、發(fā)現(xiàn)更多的預(yù)測(cè)方式，來(lái)幫助臨床醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)方式，或者及時(shí)終止手術(shù)。

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