許蔚倩，湯義平，齊鋼橋，陳倩倩，許瑞智，曹敏敏

(臺(tái)州市第二人民醫(yī)院，浙江 天臺(tái) 317200)

強(qiáng)迫癥是一種常見(jiàn)的心理障礙，其終生患病率在1%～3%之間，治療率卻很低，大約只1/3患者接受藥物治療，不到10%患者接受心理治療[1]。接受治療的患者，其一線的藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)有效率僅有40%～60%[1]。目前研究證明谷氨酸類(lèi)藥物對(duì)強(qiáng)迫癥治療有增效作用，常用利魯唑、氯胺酮、美金剛、拉莫三嗪藥物等治療強(qiáng)迫癥[2]。作者聯(lián)用拉莫三嗪對(duì)SSRI類(lèi)藥治療阻抗的強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，探討其療效和安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)象為2015年6月至2017年12月臺(tái)州市第二人民醫(yī)院門(mén)診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《精神和行為障礙分類(lèi)(ICD-10)》強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)SSRI類(lèi)藥治療阻抗患者按以下標(biāo)準(zhǔn)[4]：至少2種SSRI類(lèi)藥足量(帕羅西汀60mg/d、氟西汀60mg/d、氟伏沙明200mg/d、舍曲林200mg/d、艾司西酞普蘭20 mg/d)，足療程(至少12周)應(yīng)用，未達(dá)到有效的標(biāo)準(zhǔn)；(3)耶魯-布朗強(qiáng)迫癥狀量表(Yale -Brown obsessive compulsive scale Y-BOCS)[5]評(píng)分≥16分；(4)年齡18～60歲之間；(5)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重消極念頭，及有自傷、自殺行為者；(2)合并其它嚴(yán)重軀體疾患者；(3)同時(shí)伴有其它精神疾患者；(4)排除懷孕及母乳喂養(yǎng)者；(5)排除過(guò)敏體質(zhì)者。共入組60例，男27例，女33例；年齡18～56歲，平均(31.2±7.6) 歲；病程1～9 年，平均(4.6±3.7) 年。

1.2 方法

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照就診先后順序編號(hào)，以隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各30例。實(shí)驗(yàn)組采用原有SSRI類(lèi)藥+拉莫三嗪治療12周，拉莫三嗪劑量從25mg開(kāi)始起始，每周增加25mg至100mg/d固定劑量；對(duì)照組采用原有SSRI類(lèi)藥+安慰劑治療12周。治療前及第12周檢查患者的心電圖、血常規(guī)、生化功能，在治療過(guò)程中患者如有病情嚴(yán)重惡化或出現(xiàn)明顯的消極念頭和/或消極行為即自動(dòng)脫落轉(zhuǎn)入常規(guī)治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效判斷 Y-BOCS是專(zhuān)門(mén)用于評(píng)定強(qiáng)迫障礙患者癥狀的類(lèi)型和嚴(yán)重程度的半定量式檢查量表。量表共10項(xiàng)，分為強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫動(dòng)作2個(gè)分量表各5項(xiàng)。每項(xiàng)(一個(gè)條目)按程度或頻度/時(shí)間分為0～4分。條目1～5評(píng)分之和(不包括1b)為強(qiáng)迫思維分量表得分，條目6～10的評(píng)分之和(不包括6b)為強(qiáng)迫行為分量表得分?？偡譃榱勘淼?～10個(gè)條目所有評(píng)分?jǐn)?shù)之和?？偡衷礁弑硎景Y狀越嚴(yán)重。由患者根據(jù)自己之前1周的狀態(tài)進(jìn)行自評(píng)。對(duì)2組治療前后Y-BOCS量表總分及分量表分減分情況進(jìn)行比較，以判斷療效。

1.3.2 不良事件 應(yīng)用不良事件量表((treatment emergent symptom scale,TESS)[5]評(píng)定治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。TESS量表為1973年由美國(guó)精神衛(wèi)生研究所編制，對(duì)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件在嚴(yán)重度、治療措施、癥狀與藥物之間關(guān)系3方面進(jìn)行評(píng)定。不良事件分35個(gè)項(xiàng)目，按0～4級(jí)評(píng)定。由中級(jí)以上職稱(chēng)的精神科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定者在評(píng)定前對(duì)患者分組情況不知情。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

實(shí)驗(yàn)組男12例，女18例；年齡19～55歲，平均(30.8±6.9)歲；病程1～9年，平均(4.5±3.8)年，SSRI類(lèi)藥物均足量治療，其中帕羅西汀10例，氟伏沙明8例，氟西汀7例，舍曲林5例，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中脫落4例(2例因皮疹，1例無(wú)依從性，1例因頭痛)，完成26例，脫落率13.33%。對(duì)照組男15例，女15例；年齡18～56歲，平均(32.3±6.6)歲，病程1.2～8年，平均(4.9±4.2)年，SSRI類(lèi)藥亦足量治療，其中帕羅西汀9例，氟伏沙明7例，氟西汀7例，舍曲林4例，艾司西酞普蘭3例，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中脫落3例(2例因無(wú)效，1例無(wú)依從性)，完成27例，脫落率10%。2組最終完成研究的患者在性別(χ2=0.273，P=0.602)、發(fā)病年齡(t=0.861，P=0.393)、病程(t=0.387，P=0.700)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組治療前后Y-BOCS減分情況比較

治療前，對(duì)2組Y-BOCS評(píng)分進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)迫思維(8.79±3.65)、強(qiáng)迫行為(10.26±4.26)、總分(19.05±7.65)。對(duì)照組強(qiáng)迫思維(8.64±3.71)、強(qiáng)迫行為(9.93±4.18)、總分(18.57±7.82)。2組在強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為及總分評(píng)定上，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.875、0.763、0.810)。

至研究結(jié)束，實(shí)驗(yàn)組脫落4例(2例因皮疹，1例無(wú)依從性，1例因頭痛)；對(duì)照組脫落3例(2例因無(wú)效，1例無(wú)依從性)。對(duì)Y-BOCS評(píng)分進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為和Y-BOCS總分平均減分分別為4.06、3.82和7.88；對(duì)照組在強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為和Y-BOCS總分平均減分分別為2.05、2.18 和 4.23。2組之間進(jìn)行比較，差異有極顯著性意義(P值分別為<0.001、0.001、<0.001)。實(shí)驗(yàn)組較入組時(shí)減分率為41.36%，對(duì)照組減分率為22.78%。

表1 2組患者治療前后Y-BOCS量表減分比較

2.3 安全性分析比較

入組前2組患者血常規(guī)、生化全套、心電圖等檢查皆無(wú)明顯異常，治療第12周復(fù)查上述項(xiàng)目也皆在正常范圍內(nèi)。實(shí)驗(yàn)組患者中主要不良反應(yīng)：皮疹2例，頭痛2例，惡心3例，口干2例，頭暈1例，共10例患者有不良反應(yīng)，發(fā)生率為33.33%。對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，口干2例，食欲減退2例、困倦1例，共7例患者有不良反應(yīng)，發(fā)生率為23.33%，2組不良反應(yīng)嚴(yán)重程度均未影響至患者日常生活、工作。實(shí)驗(yàn)組反應(yīng)率稍高，但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.739，P=0.390)，也可能與病例偏少有關(guān)。

3 討論

眾所周知，強(qiáng)迫癥是一種治療較為棘手的精神障礙，抑郁和焦慮的治療應(yīng)答定義均為癥狀嚴(yán)重度下降≥50%，而強(qiáng)迫癥為下降≥35%，盡管如此，仍有60%的患者連這一相對(duì)寬松的標(biāo)準(zhǔn)都達(dá)不到[4]。目前強(qiáng)迫癥的治療首選SSRI類(lèi)藥物，2種SSRI類(lèi)藥足量、足療程應(yīng)用后仍無(wú)效的患者會(huì)建議增效治療[6]。我們對(duì)此類(lèi)患者聯(lián)用拉莫三嗪固定劑量(100mg/d)增效治療12周，Y-BOCS量表總分平均有了7.88分的改善，較入組時(shí)減分率達(dá)到41.36%，對(duì)照組僅為22.78%，兩者之間差異明顯。雖然研究中出現(xiàn)一定的副反應(yīng)率，除發(fā)生2例皮疹及時(shí)停藥外，其余副作用總體較輕，且能適應(yīng)。國(guó)內(nèi)尚未檢索到類(lèi)似研究，國(guó)外Bruno A等增效治療阻抗的強(qiáng)迫癥患者16周，拉莫三嗪可使Y-BOCS量表總分平均改善8.0分，而安慰劑組Y-BOCS總分反而增加了0.3分[7]。也有其他類(lèi)似研究證明拉莫三嗪對(duì)強(qiáng)迫癥增效治療的療效[8-10]。

拉莫三嗪主要通過(guò)鈉通道阻滯對(duì)神經(jīng)元膜穩(wěn)定作用和阻滯N/P/Q 型鈣通道減少谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮作用[11]。近年來(lái)強(qiáng)迫癥主要的病理機(jī)制認(rèn)為存在皮質(zhì)-丘腦-紋狀體-皮質(zhì)環(huán)路谷氨酸神經(jīng)傳遞異常[6]。特別是紋狀體-外側(cè)蒼白球-丘腦底核-黑質(zhì)、內(nèi)側(cè)蒼白球的間接通路上，由丘腦底核發(fā)出至黑質(zhì)、內(nèi)側(cè)蒼白球的神經(jīng)為谷氨酸能神經(jīng)，其功能紊亂會(huì)使思維、動(dòng)作的負(fù)反饋調(diào)節(jié)受到破壞[12]，從而產(chǎn)生強(qiáng)迫思維、強(qiáng)迫行為。而拉莫三嗪通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)元膜的作用和減少了神經(jīng)元谷氨酸異常釋放的作用從而達(dá)到緩解強(qiáng)迫癥狀的療效。

根據(jù)我們的初步研究，拉莫三嗪對(duì)SSRI治療阻抗的強(qiáng)迫癥患者可以作為增效治療嘗試應(yīng)用，治療安全有效，但治療加藥過(guò)程緩慢，治療周期相對(duì)偏長(zhǎng)。另外，我們的研究樣本量偏少，療效僅與安慰劑進(jìn)行對(duì)照，要進(jìn)一步明確其臨床作用，尚需擴(kuò)大樣本，增加對(duì)照因素的后續(xù)研究加以深入論證。