柴仁貴

天津市靜海區(qū)醫(yī)院CCU 301600

心力衰竭(心衰)是各種心臟結構和功能性疾病引起心排血量減少，不能滿足臟器組織代謝需求而引起的一系列臨床綜合征；臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動受限和體液潴留。心力衰竭的發(fā)病率、致殘率、死亡率較高，隨著我國居民生活水平明顯提高，人口老齡化趨勢加速，冠心病診治水平顯著提高，人口預期壽命不斷延長，心力衰竭越來越成為我國心血管疾病領域的突出問題。

心力衰竭患者都伴有水鈉潴留、血容量增加，鈉水潴留不只是心力衰竭的“果”，由于誘發(fā)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的激活，也是促進心力衰竭進展和加劇的“因”。在心力衰竭伴液體潴留患者中，利尿劑是唯一可以消除心力衰竭液體潴留的藥物，可在短時間內迅速減低容量負荷，改善患者癥狀，目前仍為臨床首選藥物[1]。然而由于各種復雜病理生理機制，隨著心力衰竭進展惡化，臨床上有部分患者出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象，利尿劑抵抗患者預后變差，提示更高的再住院率和死亡率，是心力衰竭治療中面對的一大難題。關于利尿劑抵抗，目前國內外尚無公認的利尿劑抵抗的標準化定義。經(jīng)驗觀點是，在心力衰竭患者中應用足夠劑量利尿劑或增加劑量時，仍無法充分控制液體潴留的情形。也有的定義用鈉排量(160mg×2次/d呋塞米口服治療，72h鈉排量低于90mmol/L)作為指標[2]。本文對利尿劑抵抗的發(fā)生機制及應對策略進行綜述。

1 利尿劑抵抗的機制

口服利尿劑必須在胃腸道內吸收進入血液循環(huán)中起效，嚴重的心力衰竭患者往往伴有胃腸道淤血水腫，影響口服利尿劑的吸收，導致利尿效果不佳，不同類型的利尿劑和不同人群，影響程度不同[3]。靜脈使用利尿劑可以克服口服利尿劑吸收不良的情況，但心力衰竭患者或合并腎功能損害情況下，心排血量下降，腎臟有效血流量減少，利尿劑到達腎臟劑量下降，無法達到利尿閾值，利尿劑治療效果下降。

大多數(shù)袢利尿劑、噻嗪類利尿劑在體內需要與血漿白蛋白結合，經(jīng)腎小球濾過并通過近端小管的有機陰離子轉運至管腔內與靶點結合后發(fā)揮作用。嚴重的心力衰竭患者因組織器官灌注不足、淤血等，往往伴有急性肝腎功能損傷，肝功能損害導致肝臟合成白蛋白減少，腎功能損傷伴有蛋白尿致體內白蛋白丟失。低白蛋白血癥影響上述利尿劑在體內活性，從而影響利尿劑效能。研究表明，白蛋白與利尿劑同時使用，可以增強利尿劑敏感性，改善肝硬化、腎病綜合征等患者的利尿劑反應[4]。對于心力衰竭患者聯(lián)用白蛋白和利尿劑，還需大規(guī)模、多中心臨床試驗證實。

在疾病狀態(tài)下，體內存在大量拮抗利尿劑發(fā)揮作用的成分，如心力衰竭合并腎功能損害時，體內血尿素氮升高競爭性結合有機陰離子轉運蛋白，阻礙利尿劑向腎小管官腔分泌，影響利尿效果。此外，血尿素氮增高反應性刺激機體保鈉保水，加重利尿劑抵抗。

腎灌注不足，心力衰竭患者各個器官灌注不足，尤以腎血流量減少顯著，利尿劑有賴于充分的腎血流量發(fā)揮作用，只有維持腎灌注壓，才能使利尿劑充分發(fā)揮利尿作用。心力衰竭后期伴有全心衰時，肺動脈高壓、右心衰可致腎靜脈壓極度升高，從而顯著降低腎灌注壓。部分心力衰竭患者應用血管擴張藥物致低血壓，也導致腎臟灌注不足，從而減弱利尿劑作用。腎血流量減少引起腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，醛固酮增加腎小管對水鈉的重吸收，加重液體潴留，導致心力衰竭惡化。

藥物相互作用：心臟病患者常需要服用阿司匹林等非甾體類抗炎藥物，非甾體類抗炎藥物抑制環(huán)氧化酶生成，使前列腺素的合成減少，而前列腺素能夠擴張腎血管，增加腎灌注，增加利尿劑排鈉排水作用。此外，抗組胺藥、格列本脲、青霉素等與呋塞米轉運途徑相似藥物，與呋塞米競爭有機陰離子轉運蛋白，從而降低利尿效果[5]。

2 利尿劑抵抗的應對措施

2.1 增加劑量、改變應用方式 對出現(xiàn)利尿劑抵抗的患者，首先控制鈉攝入量以及盡可能停用影響利尿效應的藥物，如非甾體類抗炎藥物。對口服利尿劑患者，改為靜脈使用利尿劑可避免充血狀態(tài)下腸壁吸收障礙影響利尿劑吸收，增強利尿效果。此外，對需要長期大劑量應用利尿劑的心力衰竭患者，持續(xù)靜脈滴注給藥相較彈丸式注射給藥，可以減少利尿劑治療后反射性鈉潴留。研究顯示，同等劑量的利尿劑持續(xù)靜脈滴注給藥效果較間斷給藥效果好[6]。近期對58例急性心力衰竭患者臨床研究表明，持續(xù)靜脈泵入呋塞米較間斷靜脈注射可以更好地增加尿量，降低BNP水平，但有增加腎損傷風險[7]。對合并腎功能不全的患者，增加利尿劑劑量可以使利尿劑在腎小管內濃度增加，從而改善部分患者的利尿劑反應。研究表明，大劑量利尿劑可能達到更好的效果[8]。鑒于不同種類利尿劑在腎小管作用部位不同，加大利尿劑劑量利尿效果不佳時，聯(lián)合應用利尿劑較單一大劑量利尿劑效果好，且副作用小。如袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，噻嗪類利尿劑可通過抑制遠端小管鈉的重吸收增加鈉的排泄，而且噻嗪類藥物半衰期長于袢利尿劑，進而控制袢利尿劑作用后的潴鈉效應，并能夠控制因長期使用袢利尿劑所致使的遠曲小管上皮細胞增生肥大，繼而提升利尿效應。

2.2 聯(lián)合應用多巴胺 小劑量多巴胺[<2μg/(kg·min)]可選擇性地作用于腎血管的多巴胺受體，舒張腎血管，可增加心力衰竭患者的腎小球濾過率和腎血流量，進而增加利尿效果。DAD-HF I研究表明，小劑量多巴胺持續(xù)靜滴與大劑量靜脈注射呋塞米利尿效果相似，且對腎臟有保護作用[9]。但ROSE-AHF研究顯示[10]，對急性心力衰竭合并腎功能不全的患者，小劑量多巴胺與袢利尿劑聯(lián)合應用并未能顯著增加尿量和改善腎功能。對小劑量多巴胺聯(lián)合利尿劑究竟能否改善液體潴留和腎功能，仍需進一步研究。但對頑固性心力衰竭且利尿劑抵抗的患者，仍可作為治療的備選方案，充分考慮患者的個體化特征。

2.3 血管升壓素V2受體阻斷劑 抗利尿激素V2受體阻斷劑托伐普坦，可競爭性阻斷ADH與V2受體結合，終止自由水重吸收過程，可促進腎源性介導的自由水排泄，其特點是排水不排鈉，對心力衰竭患者有明顯改善[11]。中國心衰指南2014對該藥做如下推薦，用于充血性心力衰竭常規(guī)利尿劑治療效果不佳，有低鈉血癥或腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關癥狀且無明顯短期和長期不良反應。推薦用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心力衰竭引起的體液潴留，尤其對心力衰竭伴低鈉血癥的患者能降低心血管疾病所致的病死率，建議起始劑量7.5～15mg/d。但其長期療效包括安全性和對預后影響尚不清楚，不建議常規(guī)應用和作為一線利尿劑應用。

2.4 重組人BNP 目前國內上市的只有新活素，其相對分子質量是3 464，由 32個氨基酸組成，與心室肌合成的內源性多肽具有相同的組成結構、生物學活性以及同樣的作用機制。和內源性腦鈉肽比較，新活素同樣可以排鈉利尿、擴張血管、迅速降低心臟前后負荷，可以拮抗RAS、降低全身血管阻力。研究表明[12],新活素可有效降低心力衰竭患者NT-proBNP、CTnT、CRP 水平，改善患者的心功能，有效糾正心力衰竭癥狀，從而全面啟動心臟的保護作用。

2.5 左西孟旦 鈣增敏劑左西孟旦是一種具有血管擴張和正性肌力作用的磷酸酯酶抑制劑，可迅速并持久地緩解急性心力衰竭癥狀，對腎功能有保護作用，能增加利尿劑的敏感性，改善利尿劑抵抗患者的癥狀[13]。Meta分析顯示，左西孟旦能降低左心力衰竭患者病死率和腎功能不全發(fā)生率，減少患者住院天數(shù)[14]。目前國內臨床應用數(shù)據(jù)尚少。

2.6 超濾 超濾治療是通過超濾設備，在一個壓力梯度下，通過半透膜有效濾出血漿中多余的水分和溶質,能夠迅速緩解患者的癥狀,改善患者心功能,且操作簡便,有較高的臨床應用價值[15]。其應用已有數(shù)十年歷史，是治療頑固性心力衰竭患者最后的撒手锏。

總之，心力衰竭患者常伴有水鈉潴留，利尿治療仍然是關鍵環(huán)節(jié)。隨著循證研究的進展和臨床經(jīng)驗的積累，對于心力衰竭患者液體潴留和利尿劑抵抗的治療已經(jīng)有較多的應對措施。臨床醫(yī)師應采用個體化治療方案或聯(lián)合應用多種利尿劑，才能減輕患者肺水腫及周圍水腫狀況，達到有效治療目的。