葉靜，張宇禎，謝誠

(1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部，蘇州 215006；2.新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院藥學部，烏魯木齊 830011；3.蘇州大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，蘇州 215006)

1 病例資料

患者，男，57歲，身高155 cm，體質(zhì)量53.3 kg，體表面積1.548 m2。主訴“體檢發(fā)現(xiàn)心包積液4 d”于2017年8月28日入院?；颊咦栽V平日無明顯不適，8月24日體檢時胸部X線片示全心擴大，后查心臟超聲示心包大量積液，左室收縮功能正常，舒張功能減低，左室射血分數(shù)0.68。既往有“乙型肝炎后肝硬化”病史1年余，平素口服恩替卡韋片(0.5 mg、每天1次)；1年前因“膀胱占位性病變”行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電氣化術(shù)”，術(shù)前胸部X線片示心影外形及大小正常，術(shù)后分別于2017年9月6日、9月12日、9月23日、11月18日、2018年1月6日、3月13日、4月24日、6月5日、7月3日和7月31日予表柔比星50 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 mL行膀胱灌注治療，至本次入院共計10次，累積劑量323 mg·(m2)-1，期間行膀胱鏡檢未見明顯異常。否認藥物、食物過敏史。入院診斷：心包積液，乙型肝炎后肝硬化，膀胱腫瘤切除術(shù)后。

入院體檢：體溫36.4 ℃，血壓136/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏66次·min-1，呼吸16次·min-1。兩肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。心率66次·min-1，律齊。雙下肢無水腫。實驗室檢查：白細胞計數(shù)4.66×109·L-1，中性粒細胞百分比0.604，總膽紅素13.8 mmo·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20.1 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)25 U·L-1，白蛋白48.6 g·L-1，球蛋白28.3 g·L-1，血肌酐72.0 μmol·L-1，三酰甘油0.96 mmol·L-1，總膽固醇4.12 mmol·L-1，凝血酶原時間11.2 s，三碘甲狀腺原氨酸1.08 ng·mL-1，甲狀腺素85 μg·L-1，游離三碘甲狀腺原氨酸4.42 pmol·L-1，游離甲狀腺素15.06 pmol·L-1，促甲狀腺激素1.59 mU·L-1，N末端腦利鈉肽前體39 pg·mL-1，抗核抗體、免疫組套和腫瘤全套等各項檢驗指標均無明顯異常。心臟超聲左室長軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及2.4 cm液性暗區(qū)，心尖四腔切面觀示舒張期心尖頂部、左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.4，1.9，1.2 cm液性暗區(qū)，右房頂部上方可見1.0 cm液性暗區(qū)，左室射血分數(shù)0.67。肝膽胰脾超聲未見明顯異常。胸部CT示心包腔內(nèi)大量水樣密度影。腹部+盆腔CT未見明顯異常。Child-Pugh評分為5分，肝功能分級A級。2017年8月30日行心包穿刺術(shù)，抽出黃色微渾心包積液約300 mL送檢，實驗室檢查：李凡他陽性，有核細胞計數(shù)1191×106·L-1，中心粒細胞百分比0.18，淋巴細胞百分比0.80，組織細胞百分比0.02，總蛋白56.76 g·L-1，白蛋白4.84 g·L-1，球蛋白51.9 g·L-1，乳酸脫氫酶170 U·L-1，腺苷脫氫酶5.6 U·L-1，淀粉酶37.0 U·L-1，糖5.89 mmol·L-1，可見淋巴細胞和間皮細胞，未見明顯異型細胞。2017年9月6日復查心臟超未見明顯心包積液，左室射血分數(shù)0.60，當天予以出院。術(shù)后患者未再行膀胱灌注，繼續(xù)口服恩替卡韋片(0.5 mg、每天1次)。2017年10月25日門診復查心臟超聲左室長軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及1.5 cm液性暗區(qū)，右室前壁前方可探及0.8 cm液性暗區(qū)；心尖四腔切面觀示舒張期心尖頂部、左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.3 cm、1.5 cm、0.9 cm液性暗區(qū)；右房頂部上方可見1.0 cm液性暗區(qū)；左室射血分數(shù)0.74。2018年5月23日再次復查心臟超聲左室長軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及0.9 cm液性暗區(qū)，右室前壁前方可探及0.2 cm液性暗區(qū)，心尖四腔切面觀示舒張期左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.4 cm、0.3 cm液性暗區(qū)，左室射血分數(shù)0.53。

2 討論

心包積液的主要病因包括感染、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病和藥物等[1-5]，其中單發(fā)心包積液多繼發(fā)于急性感染、創(chuàng)傷和藥物[6]。雖然嚴重肝硬化者也可出現(xiàn)心包積液，但多繼發(fā)于胸腹腔積液后。本例患者“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電氣化術(shù)”后次日即予以表柔比星膀胱灌注，至此次體檢發(fā)現(xiàn)心包積液入院1年期間共灌注10次，累積劑量323 mg·(m2)-1。根據(jù)入院后的相關(guān)檢查檢驗結(jié)果可排除藥物以外導致心包積液的常見原因，而蒽環(huán)類藥物引起心包積液確有相關(guān)報道[7-9]，結(jié)合該患者的病情進展情況考慮可能是表柔比星膀胱灌注引起慢性心臟毒性。

蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性按照出現(xiàn)的時間可分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性，其對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應用時就有可能出現(xiàn)[10]，呈進行性加重，且不可逆[11]，而慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其積劑量呈正相關(guān)[12-13]。以多柔比星為例，即使累積劑量僅為50 mg·(m2)-1時也能觀察到左心室收縮和舒張功能障礙[14]。此外，有研究顯示在給予蒽環(huán)類藥物的數(shù)年后仍可導致左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化。LOTRIONTE等[15]對18項涉及22815例使用蒽環(huán)類藥物的臨床研究進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中位數(shù)長達9年的隨訪其亞臨床心臟毒性發(fā)生率為18%，臨床心臟毒性發(fā)生率為6%。

根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(NYHA)關(guān)于心臟不良事件評定標準(CTC AE4.0)[16]可將心包積液分為5級：1無癥狀，ECG或體檢(摩擦音)時發(fā)現(xiàn)心包炎；2有癥狀性心包炎(如胸痛)；3心包炎伴生理改變(如心包縮窄)；4危及生命的后果，需要介入緊急治療；5死亡。張雁等[7]報道了1例乳腺癌患者予以表柔比星75 mg·(m2)-1聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg·(m2)-1，21 d為1個周期的化療方案，2個周期后患者出現(xiàn)胸悶、不能平臥，心臟超聲提示心包積液，左室射血分數(shù)0.50，診斷為表柔比星引起的急性心臟毒性。BRICE等[8]對40例接受3個療程ABVD化療(多柔比星累積劑量150 mg·(m2)-1，博來霉素累積劑量60 mg·(m2)-1，長春地辛累積劑量12 mg·(m2)-1，達卡巴嗪累積劑量1500 mg·(m2)-1和縱隔放療40 Gy后的霍奇金病患者進行為期6個月至3年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，所有患者的左心室射血分數(shù)為50%～77%，但有8例出現(xiàn)了輕微心包積液。FASANO等[9]則入組了12例乳腺癌患者，每月予以多柔比星脂質(zhì)體[30 mg·(m2)-1]和多西他賽[30 mg·(m2)-1]進行循環(huán)化療直至病情進展或產(chǎn)生毒性，結(jié)果有1例患者出現(xiàn)了3級心包積液。經(jīng)查閱MEDLINE數(shù)據(jù)庫雖未見蒽環(huán)類藥物膀胱灌注致心包積液的相關(guān)報道，但有研究顯示膀胱灌注后化療藥物進入血液循環(huán)的量與膀胱基底膜的厚度和完整性呈反比[17]。TSUSHIMA等[18]以5例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者為研究對象，術(shù)后予表柔比星50 mg/100 mL膀胱灌注1h，分別在給藥后30，60，120和240 min檢測血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度最高的1例患者在給藥后30和60 min時均為9 ng·mL-1。TAKAO等[19]則以21例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者為研究對象，術(shù)后予吡柔比星20 mg/40 mL膀胱灌注2 h，分別在30 min和2 h檢測血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度最高的1例患者為23 ng·mL-1。說明經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后予蒽環(huán)類藥物膀胱灌注可以進入血液循環(huán)，且存在明顯的個體差異。此外，蒽環(huán)類藥物代謝相關(guān)基因的差異性也可能導致其易感性不同[20]。因此，正如《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》[21]所述，蒽環(huán)類藥物沒有絕對的“安全劑量”。

本例患者提示，雖然蒽環(huán)類藥物膀胱灌注常見的不良反應多為短期內(nèi)膀胱局部毒性反應，如血尿、排尿困難和膀胱痙攣等局部刺激癥狀，而其心臟毒性較為罕見，但在臨床應用過程中仍應加強對患者的長期觀察和隨訪，避免進展為嚴重不良反應。