張?jiān)邴悾踺W，李莉霞，張譽(yù)藝，崔敏

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200127；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院藥學(xué)部，上海 201907；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092；4.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120)

報(bào)道1例分娩時(shí)伴腦出血患者，臨床藥師結(jié)合腦出血患者的凝血功能障礙及用藥禁忌、雌二醇潛在的癲不良反應(yīng)、丙戊酸與卡馬西平存在的藥物相互作用及卡馬西平可能導(dǎo)致的皮疹協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行治療方案優(yōu)化，并全程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例概要

患者，女，39歲。因“產(chǎn)時(shí)意識(shí)喪失8 h”于2016年10月31日收入新華醫(yī)院SICU?；颊? d前于外院自然臨產(chǎn)，血壓波動(dòng)于130～150/70～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，考慮子前期，予硫酸鎂解痙治療；8 h前行人工破膜+縮宮素綜合引產(chǎn)，產(chǎn)婦突然意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，無(wú)明顯抽搐。胎兒娩出，吸痰，開放氣道，硫酸鎂負(fù)荷量靜脈滴注解痙治療，尼卡地平降壓治療，甘露醇250 mL靜脈滴注降顱壓等治療后入ICU觀察，行麻醉鎮(zhèn)靜，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，生命體征平穩(wěn)，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射存在、對(duì)稱，心肺無(wú)殊，腹軟，宮底臍下1指(1.5 cm)，惡露暗紅，量少，尿蛋白+++，24 h尿蛋白定量1.15 g(尿量700 mL)，復(fù)查頭顱CT提示：左腦室、第三腦室、第四腦室均有出血。轉(zhuǎn)至新華醫(yī)院SICU。患者意識(shí)昏迷，麻醉鎮(zhèn)靜、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸中，體溫37 ℃，脈搏78次·min-1，呼吸率14次·min-1，血壓112/82 mmHg，血氧飽和度(SpO2)100%。患者既往體健，有青霉素過(guò)敏史。入SICU診斷為左額葉出血、腦室積血、產(chǎn)時(shí)子、順產(chǎn)產(chǎn)后、高齡初產(chǎn)婦。

2 診療經(jīng)過(guò)

患者入SICU后及時(shí)予腦血腫清除術(shù)+腦室引流術(shù)，術(shù)后積極補(bǔ)液擴(kuò)容，冰帽保護(hù)，烏拉地爾降壓，甘露醇降顱內(nèi)水腫，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，鹽酸右美托咪定鎮(zhèn)靜，頭孢曲松聯(lián)用萬(wàn)古霉素抗感染，醒腦靜醒腦，神經(jīng)節(jié)苷酯改善腦功能，注射用丙戊酸鈉0.8 g，q12h，微泵抗癲，并同時(shí)予監(jiān)測(cè)血糖、加強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等支持治療。

術(shù)后第4天拔除氣管插管，面罩吸氧流速10 L·min-1，維持SpO298%～100%；患者偶有癲樣發(fā)作，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診予加用卡馬西平片 0.1 g，bid，po。臨床藥師認(rèn)為卡馬西平和丙戊酸聯(lián)用存在藥物相互作用，可分別導(dǎo)致藥物血藥濃度改變，影響療效。結(jié)合患者當(dāng)前癲癥狀，臨床藥師不建議選用卡馬西平，可通過(guò)增加丙戊酸劑量、或加用其他抗癲藥物，如左乙拉西坦，醫(yī)師未采納。臨床藥師建議進(jìn)行丙戊酸及卡馬西平血藥濃度監(jiān)測(cè)。術(shù)后第5天患者由昏迷狀態(tài)轉(zhuǎn)至淺昏迷狀態(tài)，意識(shí)部分存在，指令性行為存在；第6天呼之有反應(yīng)；第7天患者能睜眼；第8天監(jiān)測(cè)丙戊酸血藥濃度為80.60 μg·L-1。期間未有癲樣發(fā)作。

術(shù)后第9天患者肩胛部、雙上肢腕部現(xiàn)片狀皮疹、紅斑，腹部、腰骶部、右大腿后側(cè)發(fā)現(xiàn)大面積皮疹，未見水皰，無(wú)靶形皮疹。停用卡馬西平，予氯雷他定、氧化鋅滑石粉洗劑及葡萄糖酸鈣抗過(guò)敏治療，同時(shí)口服丙戊酸鈉片 0.2 g，tid，po。臨床藥師建議行HLA-B·1502基因檢測(cè)。術(shù)后第10天拔除腦室引流管，患者皮疹稍有好轉(zhuǎn)，血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：丙戊酸為88.10 μg·L-1、卡馬西平<3 μg·L-1；免疫球蛋白E 96.20 U·mL-1，基因檢測(cè)：HLA-B*1502(-)。術(shù)后第11天患者肩胛部、雙上肢腕部片狀皮疹有好轉(zhuǎn)，腹部、腰骶部、右大腿后側(cè)大面積皮疹稍退，將靜脈注射用丙戊酸鈉0.8 g，q12h，減量至0.4 g，q12h。術(shù)后第12天患者皮疹明顯好轉(zhuǎn)，第13天皮疹逐漸消退，第14天皮疹消退，轉(zhuǎn)入普通病房。

患者在SICU期間的主要治療藥物見表1。

表1 患者SICU期間主要治療藥物

3 討論

3.1腦出血時(shí)降壓藥物的選擇 該患者既往無(wú)高血壓病史，分娩過(guò)程中出現(xiàn)腦出血，主要治療方案包括控制高血壓與降顱壓。2015 AHA/ASA指南[1]指出腦出血患者早期積極快速地將收縮壓調(diào)整至140 mmHg是安全有益的，可有效緩解血腫擴(kuò)大及不良事件的發(fā)生，腦出血早期以及血腫清除術(shù)后應(yīng)立即使用藥物迅速控制血壓，但避免長(zhǎng)期嚴(yán)重高血壓患者血壓下降過(guò)快、過(guò)低可能產(chǎn)生的腦血流量下降。指南推薦的降壓藥物有尼卡地平、烏拉地爾[2]。該患者既往無(wú)高血壓病史，外院予尼卡地平降壓合理。入院后即刻行手術(shù)，且懷疑有止血不完全的顱內(nèi)出血，此時(shí)尼卡地平存在用藥禁忌，會(huì)引起出血加重。因此患者術(shù)后即調(diào)整為烏拉地爾微泵維持控制血壓。烏拉地爾降壓迅速，靜脈微泵給藥相對(duì)安全，該患者經(jīng)驗(yàn)性予9 mg·h-1的速度滴注時(shí)，其血壓控制良好，維持在135/70 mmHg。后逐日減少患者烏拉地爾用量，并密切監(jiān)測(cè)血壓變化，在患者血壓穩(wěn)定后1周改用氨氯地平口服。

AHA/ASA指南提到高滲鹽水降顱壓效果無(wú)論從降顱內(nèi)壓最大幅度、最大效應(yīng)時(shí)間還是維持時(shí)間上均明顯優(yōu)于甘露醇，但易引起凝血功能紊亂，不適合選用[1]。該患者術(shù)后插引流管，氣管插管，抬高床頭約30°，冰帽保護(hù)，丙泊酚鎮(zhèn)靜，甘露醇及人血白蛋白脫水降顱壓。20%甘露醇脫水作用快、強(qiáng)，但使用不當(dāng)易引起腎功能損害。有研究表明[3-4]，小劑量多次使用甘露醇與單次大劑量使用相比，其降顱壓效果相當(dāng)，但前者不良反應(yīng)發(fā)生率更低。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，一般靜脈注射甘露醇發(fā)生腎臟損害出現(xiàn)在用藥96 h后，大量快速靜脈滴注時(shí)，會(huì)引發(fā)甘露醇腎病，加重局部腦水腫。該患者頭顱CT明確顯示左側(cè)基底節(jié)腦出血，破入腦室，給予甘露醇合理，并在其使用3 d后劑量調(diào)整為25 g，q12h，并密切監(jiān)測(cè)患者腎功能、電解質(zhì)。另外，患者有分娩時(shí)子，會(huì)引起白蛋白的加速流失[6]，手術(shù)后患者尿蛋白(+++)，予人血白蛋白在糾正低蛋白血癥的同時(shí)還具有降顱壓作用。

3.2抗癲指征及雌二醇 腦出血一旦確診，應(yīng)積極行血腫清除術(shù)、術(shù)后控制感染、控制血壓、降顱內(nèi)壓、血糖管理、營(yíng)養(yǎng)支持等?！?014年中國(guó)腦出血診治指南》[2]中提到，腦出血、尤其腦葉出血，更易引起性發(fā)作，出血后2周內(nèi)發(fā)生率在2.7%～17.0%，腦出血后性發(fā)作與較高的NIHSS評(píng)分、較大的腦出血體積、既往癲病史、中線移位相關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)28%～31%患者于腦出血后出現(xiàn)腦電圖樣放電[7]。指南[2]推薦：①有癲發(fā)作者應(yīng)給予抗癲藥物治療(IA)；②疑為癲發(fā)作者，應(yīng)考慮持續(xù)腦電圖監(jiān)測(cè)(ⅡB)，如監(jiān)測(cè)到樣放電，應(yīng)給予抗癲藥物治療(ⅢC)；③不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗癲藥物(ⅡB)；④腦卒中后2～3個(gè)月再次出現(xiàn)性發(fā)作的患者應(yīng)接受長(zhǎng)期、規(guī)律的抗癲藥物治療(ⅣD)。

患者為高齡產(chǎn)婦，既往無(wú)高血壓病史及凝血功能障礙，產(chǎn)前2 d血壓波動(dòng)于130～150/70～80 mmHg，考慮子前期，予硫酸鎂解痙治療。在生產(chǎn)時(shí)突發(fā)子，考慮有可能是宮縮過(guò)強(qiáng)可引起血壓波動(dòng)[8]，或者在分娩過(guò)程中不當(dāng)用力使血壓在瞬間內(nèi)驟升使顱內(nèi)血管破裂出血[9]，或者分娩時(shí)第二產(chǎn)程腹壓增加使血壓進(jìn)一步升高導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高[10]，也不排除一些微小的腦動(dòng)靜脈畸形引起的腦出血。另外，患者頭顱CT示左腦室、第三腦室、第四腦室均有出血。盡管患者術(shù)后未出現(xiàn)癲樣發(fā)作，但出血面積及出血量較大、病情危重、且處于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛中，可能會(huì)掩蓋其癲樣癥狀。因此，認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行抗癲藥物治療。丙戊酸對(duì)所有類型的癲都有效，且不良反應(yīng)少，是臨床最為常用的抗癲藥物，成人用法用量一般為起始0.6 g，每隔3 d可增加0.2 g，直至癥狀得到控制。通常劑量范圍為每天1～2 g(即20～30 mg·kg-1)；若癥狀仍未得到控制，劑量可以增加2.5 g·d-1?；颊弋a(chǎn)后體質(zhì)量約80 kg，予丙戊酸0.8 g，q12h，靜脈微泵，使用合理。另外，患者術(shù)后使用戊酸雌二醇抑乳，但戊酸雌二醇存在誘發(fā)癲的不良反應(yīng)，臨床藥師建議停用，醫(yī)師采納，第4天予以停用。

3.3丙戊酸與卡馬西平存在藥物相互作用 術(shù)后第4天患者偶有癲樣發(fā)作，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診予加用卡馬西平片 0.1 g，bid，po。臨床藥師認(rèn)為卡馬西平和丙戊酸存在藥物相互作用，兩者聯(lián)用會(huì)分別影響血藥濃度，不建議選用卡馬西平，可通過(guò)增加丙戊酸劑量，或加用其他抗癲藥物如左乙拉西坦控制癲癥狀。曾有兩者聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)中毒的報(bào)道[11]，丙戊酸可增加卡馬西平活性代謝產(chǎn)物濃度，對(duì)卡馬西平本身可能產(chǎn)生增加、降低或不變的效果，同時(shí)，卡馬西平通過(guò)CYP3A4代謝途徑，降低丙戊酸血藥濃度(可高達(dá)約60%)。另有研究[12]顯示，卡馬西平和丙戊酸合用時(shí)，丙戊酸的清除率增加36%，當(dāng)丙戊酸的日劑量大于19 mg·kg-1時(shí)，卡馬西平的清除率增加16%。臨床醫(yī)師未能及時(shí)調(diào)整醫(yī)囑，此時(shí)臨床藥師建議監(jiān)測(cè)卡馬西平和丙戊酸血藥濃度，并觀察患者的癲發(fā)作情況。丙戊酸一般在用藥1周后測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其治療濃度范圍為50～125 μg·mL-1；中毒濃度≥151 μg·mL-1?？R西平治療濃度范圍為4.0～12.0 μg·mL-1，當(dāng)血藥濃度≥15 μg·mL-1時(shí)，引起超劑量毒性反應(yīng)，也可通過(guò)監(jiān)測(cè)卡馬西平活性代謝產(chǎn)物(環(huán)氧化卡馬西平)，其濃度在0.4～4.0 μg·mL-1時(shí)治療效果較好。醫(yī)師采納，分別于術(shù)后第8天、第9天進(jìn)行丙戊酸和卡馬西平的血藥濃度監(jiān)測(cè)。該患者丙戊酸血藥濃度第8天為80.60 μg·L-1，第9天為88.1 μg·L-1，均在有效治療濃度范圍內(nèi)；第9天卡馬西平血藥濃度<3 μg·L-1(即使用卡馬西平第6天)，未達(dá)到有效的血藥濃度。結(jié)合患者近幾天無(wú)癲發(fā)作癥狀、丙戊酸濃度在有效治療濃度范圍內(nèi)、卡馬西平未能達(dá)到有效治療濃度，臨床藥師認(rèn)為此時(shí)單用丙戊酸即可，無(wú)需再聯(lián)用卡馬西平，醫(yī)師未采納。

3.4卡馬西平可能導(dǎo)致皮疹發(fā)生 患者術(shù)后第9天肩胛部等部位出現(xiàn)大面積皮疹，未見水皰，無(wú)靶形皮疹。該患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，使用卡馬西平6天后出現(xiàn)皮疹，不能排除藥疹可能。臨床藥師對(duì)患者使用相關(guān)藥物進(jìn)行逐一排查，認(rèn)為相關(guān)性最大的藥物為卡馬西平，依據(jù)：①根據(jù)已知藥品不良反應(yīng)，可能產(chǎn)生皮疹的藥物有頭孢曲松、萬(wàn)古霉素、丙戊酸、卡馬西平，其中報(bào)道最多的為卡馬西平；②與卡馬西平存在明顯時(shí)間相關(guān)性；③停用卡馬西平后癥狀好轉(zhuǎn)；④無(wú)法用患者病情進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。判定級(jí)別為“很可能”。因此，臨床藥師再次建議停用卡馬西平，對(duì)癥抗過(guò)敏治療，并行HLA-B*1502基因檢測(cè)，醫(yī)師采納。

近年有較多卡馬西平引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的報(bào)道，特別是亞洲人種發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的概率較高。83.3%患者不良反應(yīng)在服藥2～14 d內(nèi)發(fā)生，有一定的潛伏期?？R西平重癥藥疹與性別、年齡、原患疾病、藥物過(guò)敏史無(wú)明顯相關(guān)性，是不可預(yù)測(cè)的。研究表明[13]，這種反應(yīng)可能與遺傳基因有較為密切的關(guān)系，如HLA等位基因、CYP3A4 基因、MRP2 和HSP70遺傳基因多態(tài)性等。有研究顯示[14]卡馬西平所致的重癥藥疹與HLA位點(diǎn)等位基因的出現(xiàn)頻率增加相關(guān)，特別是HLA-B*1502，可作為預(yù)測(cè)發(fā)生卡馬西平重型過(guò)敏性藥疹的易感性的基因標(biāo)記，且此類皮疹可在2～3 d內(nèi)進(jìn)展加快，病死率較高。另外，卡馬西平進(jìn)入人體后主要通過(guò)肝臟CYP3A4酶進(jìn)行代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，如果某些個(gè)體體內(nèi)CYP3A4酶活性增強(qiáng)，會(huì)使活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)多，藥物濃度過(guò)高，與體內(nèi)的大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫原，激活變態(tài)反應(yīng)，從而出現(xiàn)藥疹[11]。

因此，臨床藥師結(jié)合患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史、此次皮疹發(fā)生時(shí)間及表現(xiàn)、卡馬西平血藥濃度(低于有效治療濃度范圍)、基因檢測(cè)結(jié)果(HLA-B*1502陰性)及轉(zhuǎn)歸情況(好轉(zhuǎn)較快)，認(rèn)為該患者皮疹不屬于重型皮疹，可能為輕型藥疹。HLA-B*1502與重癥皮疹相關(guān)性較大，該患者盡管HLA-B*1502顯示陰性，但卡馬西平導(dǎo)致藥疹的發(fā)生發(fā)展是極其復(fù)雜的過(guò)程，很可能是多因素共同作用的結(jié)果。在多個(gè)基因決定肝臟對(duì)卡馬西平代謝反應(yīng)異常或應(yīng)答敏感性過(guò)強(qiáng)的基礎(chǔ)上，多種環(huán)境因素誘發(fā)其發(fā)生。單純一兩個(gè)基因的變異可能并不能導(dǎo)致卡馬西平所致藥疹的發(fā)生。因此，臨床藥師建議該患者在日后謹(jǐn)慎使用卡馬西平，若必須使用，建議可進(jìn)行HLA-A*3101、HLA-B*5901、CYP3A4*18B等相關(guān)位點(diǎn)的檢測(cè)，并密切關(guān)注有無(wú)皮疹發(fā)生。該患者術(shù)后第12天皮疹明顯好轉(zhuǎn)，第13天皮疹逐漸消退，第14天皮疹消退，轉(zhuǎn)入普通病房。

綜上所述，臨床藥師在參與該例高齡產(chǎn)婦分娩時(shí)伴腦出血的診治過(guò)程中體會(huì)到，醫(yī)生在治療過(guò)程中可能更加注重療效，而對(duì)于藥物的使用指征、藥物相互作用及藥品不良反應(yīng)等方面關(guān)注相對(duì)較少，可將上述幾方面作為臨床實(shí)踐工作的切入點(diǎn)，并借助血藥濃度監(jiān)測(cè)、基因檢測(cè)等手段，協(xié)助醫(yī)生合理、有效的使用藥物，并保障患者用藥安全。