李不言 盧憲梅 孫勇虎 周桂芝 陳聲利劉永霞 陳學(xué)超 王建文 張福仁1,

肉芽腫性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為不明原因的唇部持續(xù)性腫脹。典型組織病理表現(xiàn)為慢性肉芽腫性炎細(xì)胞浸潤。肉芽腫性唇炎可以單獨發(fā)生，也可以作為梅—羅綜合征的一部分。GC臨床少見，現(xiàn)將我院近5年經(jīng)病理確診的3例GC患者的臨床及組織病理資料進行分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于山東省皮膚病醫(yī)院近五年(2013—2017年)經(jīng)組織病理及臨床表現(xiàn)確診的36例GC患者，其中男11例，女25例，男女比例為1∶2.27。確診時患者年齡(23～77)歲，中位年齡為53歲，平均52.97歲。發(fā)病年齡高峰為41～60歲。病程為3個月到10年。

1.2 臨床表現(xiàn) 36例患者的皮損部位及唇部癥狀如表1所示。36例患者均為唇部持久性彌漫性紅斑伴腫脹，7例患者唇部有鱗屑占19.44%，2例患者唇部皸裂。其中19例患者無任何自覺癥狀占52.78%，7例患者自覺唇部瘙癢占19.44%，3例患者有痛感，3例有麻木感，4例自覺發(fā)熱。36例GC患者中，上下唇均累及者5例占13.89%，累及上唇者16例(包括上下唇均累及者)占44.07%，其中3例累及上頜，3例累及面頰，2例蔓延到鼻部。累及下唇者25例(包括上下唇均累及者)占69.44%，其中9例同時伴有下頜腫脹(圖1a～d)。

1.3 既往史 既往史中，有口腔及牙齒問題的患者占比很高，占80.56%；有胃腸道慢性疾病者共4例，占11.11%；2例有藥物及食物過敏史，占5.56%。另外，有6例患者分別有糖尿病，關(guān)節(jié)炎，腰椎間盤突出，心臟病，高血壓，冠心病病史。有5例患者既往無任何疾病占13.89%。36例GC患者發(fā)病的誘因及相關(guān)疾病如表1所示。

表1 36例GC患者的臨床資料總結(jié)

1.4 皮損組織病理學(xué)檢查 分析36例GC患者的組織病理特征，表皮正常的有15例，11例患者的表皮角化過度，其中7例伴角化不全，11例可見棘層肥厚，有1例表皮變薄，10例見輕度棘層水腫，4例有基底細(xì)胞層局灶性液化變性，4例可見毛囊基底層局灶性液化變性，單一核細(xì)胞移入表皮的有6例，移入毛囊的有5例。其中36例均可見上皮樣細(xì)胞肉芽腫，肉芽腫位于真皮淺層至中層的有13例，肉芽腫侵入真皮深層甚至皮下的23例。36例患者的組織病理均示炎細(xì)胞分布于真皮乳頭至深層，均有淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤，漿細(xì)胞浸潤的有24例，多核巨細(xì)胞浸潤的有14例，其中1例有少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤。36例GC患者的病理特征如表2、圖2所示。

1.5 治療及隨訪 36例患者經(jīng)過病理確診后，均在我院門診進行治療。治療方式主要為病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，口服糖皮質(zhì)激素，羥氯喹，沙利度胺，雷公藤等?；颊?2例完全恢復(fù)，9例病情減輕，13例唇部腫脹情況無緩解，2例腫脹程度加重。12例完全恢復(fù)的患者病程為3～24個月，有3例于口腔科去除牙源性病灶后，皮疹完全消失。6例經(jīng)2～5次皮損內(nèi)注射鹽酸利多卡因注射液5mL及醋酸曲安奈德注射液50mg后完全緩解，3例經(jīng)口服潑尼松20mg，日1次，服用2月后完全恢復(fù)，1例口服中藥(具體不詳)后痊愈。9例病情減輕的患者中有5例經(jīng)皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素后病情減輕，3例口服糖皮質(zhì)激素后好轉(zhuǎn)，1例聯(lián)合應(yīng)用四環(huán)素0.5g，日3次，及羥氯喹0.2g，日1次后好轉(zhuǎn)。15例腫脹程度無緩解或加重的患者中，3例只外用糖皮質(zhì)激素及他克莫司乳膏，2例聯(lián)用雷公藤20mg，日3次，及羥氯喹0.2g，日1次，3例口服糖皮質(zhì)激素，4例應(yīng)用雷公藤20mg，日3次，1例應(yīng)用沙利度胺50mg，日2次，2例經(jīng)皮損內(nèi)注射。

1a:上唇及上頜腫脹性紅斑，上附著鱗屑；1b:上唇境界清楚的紅斑及水腫；1c:持續(xù)水腫的下唇；1d：下唇及下頜紅斑及水腫

圖1 肉芽腫性唇炎患者皮損

2a:表皮基底細(xì)胞液化變性，真皮中層見多灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，肉芽腫周圍及血管周圍淋巴細(xì)胞、少許漿細(xì)胞浸潤(HE，×40)；2b:肉芽腫臨近管腔形成(HE，×400)；2c:真皮血管周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及小灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫(HE，×40)；2d:肉芽腫中見較多多核巨細(xì)胞(HE，×200)

圖2 肉芽腫性唇炎患者皮損組織病理像

2 討論

肉芽腫性唇炎(granulomatous cheilitis，GC)是1945年由Miescher首次命名的炎癥性疾病[1]，臨床表現(xiàn)為不明原因的唇部持續(xù)性腫脹[2]。GC是口面部肉芽腫(OFG)的一種表現(xiàn)，口面部肉芽腫(OFG)的概念是在1985年由Wiesenfield等提出的，臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似Crohn病的損害,但無Crohn病的胃腸道癥狀。用于描述沒有系統(tǒng)性肉芽腫性疾病(如結(jié)節(jié)病或Crohn病)的口唇及頜面部腫脹[3]。OFG還包括梅-羅綜合征(Melkersson-Rosenthal syndrome,MRS)。MRS指口唇腫脹、舌皺襞和周圍性面癱三聯(lián)征；GC指單純口唇腫脹與肥厚，因此，GC也被認(rèn)為是MRS的單癥狀型或不全型[4]。唇部腫脹的癥狀可能是Crohn病的一種臨床表現(xiàn)，Crohn病中口腔損害的發(fā)生率為5%～50%，并且有5%～10%的患者首先出現(xiàn)的癥狀為口腔部位的損害,而嘴唇是口腔病變最常見的部位[5-7]。CG的發(fā)病沒有種族、年齡和性別傾向，在人群中的發(fā)病率約為0.08%[8]。

CG的發(fā)病原因尚不清楚，可能和遺傳、過敏和感染等因素有關(guān)[9]。既往中外文獻中均有多篇報道肉芽腫性唇炎的患者口內(nèi)存在牙源性感染病灶，去除感染病灶后，唇腫脹明顯消退或者緩解，提示肉芽腫性唇炎與牙源性感染病灶密切相關(guān)[10,11]。本次研究中36例資料完整的病人中有29例都存在口腔或牙齒問題，占80.56%，且有3例消除牙源性感染病灶后痊愈，筆者認(rèn)為消除牙源性病灶可作為治療GC的重要措施之一。

既往文獻中報道肉芽腫性唇炎累及上唇的情況較為多見，該疾病也會影響其他口腔和面部區(qū)域，包括面部，口腔黏膜，牙齦，舌頭，咽喉和喉部[12]。最初，腫脹是自限性的，可以自行消退，幾經(jīng)復(fù)發(fā)后，嘴唇開始有持續(xù)性的腫脹，患者自覺疼痛或燒灼感[9]。與既往文獻描述不同，本次研究的36例患者中累及下唇者較多，共25例(包括上下唇均累及者)，占69.44%， 部分患者皮損累及面頰、鼻部、下頜等，部分患者有瘙癢、疼痛、麻木、發(fā)熱等自覺癥狀。

CG的病理改變主要是淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞彌漫性浸潤背景下的上皮樣細(xì)胞肉芽腫，伴或不伴多核巨細(xì)胞浸潤。鑒別診斷主要與其他肉芽腫疾病，如結(jié)節(jié)病，皮膚結(jié)核，分枝桿菌感染，克羅恩病，異物反應(yīng)，Wegener肉芽腫和組織細(xì)胞增生;淀粉樣變;酒渣鼻; 藥物反應(yīng)如對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑的反應(yīng);對各種過敏原的特應(yīng)性反應(yīng);和遺傳性疾病如C1酯酶缺乏癥[2]。很多文章提到CG和克羅恩病之間有一定的聯(lián)系，van der Waal等在2002年發(fā)表的文章中提到了對13位CG患者進行了長期隨訪，有兩位發(fā)展為克羅恩病，但因?qū)Υ罅炕颊叩恼{(diào)查中沒有顯示CG和克羅恩病的關(guān)系，所以他們不推薦對肉芽腫性唇炎或Melkersson-Rosenthal綜合征患者的胃腸道進行常規(guī)檢查。此外，他們認(rèn)為告知患有肉芽腫性唇炎的患者可能會發(fā)展為克羅恩病并不妥當(dāng)[13]。本研究36例患者中，1例有慢性胃炎病史，1例有慢性腸炎病史，2例有十二指腸潰瘍病史。隨訪至今，36例患者未患炎癥性腸病。

CG并沒有明確的治療方法，而且因為病因不明，治療就越發(fā)困難。國內(nèi)外的很多學(xué)者給出了不盡相同的治療方案，但基本都是個例，沒有數(shù)據(jù)足夠多的病例報道進行治療總結(jié)。Banks等在2012年在英國皮膚病學(xué)雜志上發(fā)表了一篇比較全面的對CG的治療綜述[14]。另外，很多文章中提到了聯(lián)合用藥，如氯法齊明聯(lián)合潑尼松治療[15]，口服氨苯砜聯(lián)合皮損內(nèi)注射曲安奈德[16]及平陽霉素聯(lián)合地塞米松皮損內(nèi)注射治療[17]等，均收到了不錯的效果。當(dāng)用藥物保守治療不能解決問題，而口唇腫脹對患者的說話，吞咽及外貌產(chǎn)生比較嚴(yán)重的影響時，也可以考慮以外科手術(shù)的方式將多余組織切除[18]。本次研究發(fā)現(xiàn)，皮損內(nèi)注射鹽酸利多卡因注射液及醋酸曲安奈德注射液療效較顯著，但因樣本數(shù)量較少，缺乏代表性。本次研究15例腫脹程度無緩解或加重的患者中，14例為2016年后接診的患者，占2016年后接診患者的56%，而2013-2015年接診的11例患者中，僅有1例未好轉(zhuǎn)，這是否能說明本病有一定的自限性，仍需進一步研究。

總之,CG的確診要靠仔細(xì)的病史詢問和組織病理檢查。因為病因不明及病例少見，目前還沒有一線的治療方法。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對本病的意識，通過盡量多的病例總結(jié)治療方法。