董健 劉珊珊

(武漢市協(xié)和醫(yī)院江北分院(蔡甸區(qū)人民醫(yī)院) 1呼吸內(nèi)科，湖北 武漢 430100；2神經(jīng)內(nèi)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征是持續(xù)性的氣流受限，故世界衛(wèi)生組織于 2011 年倡議全球應(yīng)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)、吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)及長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA)對(duì)該病進(jìn)行治療〔1〕，LABA、LABA-ICS及LAMA單藥或組合劑治療COPD，聯(lián)合治療發(fā)揮互補(bǔ)作用，明顯改善肺功能。單藥治療的安全性已經(jīng)得到了廣泛的研究，但是缺乏在COPD使用聯(lián)合治療后發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)。大多數(shù)研究報(bào)告對(duì)LABA-ICS及LAMA聯(lián)合治療并沒(méi)有特別的設(shè)計(jì)評(píng)估。COPD治療中的心血管安全性評(píng)價(jià)非常重要，因?yàn)樵S多COPD患者有心血管并發(fā)癥或存在潛在的心血管并發(fā)癥。由于藥物的作用機(jī)制，無(wú)論是LAMA還是LABA都有導(dǎo)致心臟相關(guān)不良事件的可能。LAMA抑制副交感神經(jīng)控制心率，而LABA通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的受體提高心率，兩者藥物易使有潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生心律失常、心肌梗死、腦卒中及猝死〔2，3〕。給予聯(lián)合治療時(shí)，往往使用單藥的相等劑量，因此與單藥相比不能排除發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。本文擬分析COPD患者吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2010年1月至2015年12月武漢市協(xié)和醫(yī)院江北分院、門(mén)診及急診的患者；在診斷COPD同年開(kāi)始使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，排除年齡<40歲的患者；每個(gè)病人有1年的隨訪周期來(lái)確定使用LABA、LAMA或者LABA-ICS，聯(lián)合治療是否發(fā)生心血管疾病(CVD)或者接受心血管藥物治療；隨訪觀察90 d內(nèi)急性心血管事件；患者分組取決于CVD或是否接受CVD治療。組1：有CVD接受心血管藥物治療；組2：CVD患者沒(méi)有接受心血管藥物治療；組3：沒(méi)有CVD但接受心血管藥物治療；組4：沒(méi)有CVD也沒(méi)有接受藥物治療。

1.2觀察內(nèi)容 心血管事件定義為缺血性心臟病、高血壓、缺血性腦卒中、心力衰竭、快速性心律失常和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。CVD治療藥物定義為：接受阿司匹林(乙酰水楊酸)、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素2受體阻滯劑(ARB)、抗血小板藥物、抗凝血藥物、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽、地高辛、利尿藥、抗心律不齊藥物、他汀藥物的治療。隨訪1年(病歷記錄、電話和門(mén)診隨訪)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Logistic多元回歸分析。

2 結(jié) 果

2.14組基線數(shù)據(jù) 組1年齡較大，男性居多；組1使用口服類固醇激素比例最高；組3和組4最常用的COPD藥物是LABA-ICS，而組1、組2使用LAMA比例較高，考慮患者有較多并發(fā)癥的因素。組1、組3使用他汀類藥物比例最高。見(jiàn)表1、表2。

表1 COPD患者基本特征及并發(fā)的CVD

1)部分病例并發(fā)1～3種CVD事件，表3同

表2 COPD患者所用心血管藥物(n)

2.2與支氣管擴(kuò)張劑相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn) 表3顯示在支氣管擴(kuò)張劑治療的90 d內(nèi)到急診或者住院部發(fā)生CVD事件例數(shù)在組1、2、3、4的風(fēng)險(xiǎn)分別為5.44%、2.98%、1.52%和0.99%。組1 90 d內(nèi)最常見(jiàn)導(dǎo)致急診及住院處理的心血管疾病是心力衰竭及快速性心律失常。

2.33類藥物引起的心血管事件風(fēng)險(xiǎn) LABA組相對(duì)于LABA-ICS組、LAMA組90 d內(nèi)整體風(fēng)險(xiǎn)較高；3組最常見(jiàn)的CVD事件是心力衰竭，差異顯著(P<0.001)，特別是LABA與LAMA組有顯著差別(P<0.01)。見(jiàn)表4。

2.4多變量分析 組1在急診或住院部接受CVD治療的概率是3.5倍，組2及組3也有較高風(fēng)險(xiǎn)。是否既往CVD對(duì)是否未來(lái)發(fā)生CVD具有決定性因素。在接受氧療和有較多并發(fā)癥的患者發(fā)生CVD事件的概率較高，CVD事件隨著年齡增加，風(fēng)險(xiǎn)也逐步增加。COPD患者使用LABA或LABA-ICS發(fā)生CVD事件風(fēng)險(xiǎn)相比LAMA較高。見(jiàn)表5，表6。

表3 90 d內(nèi)使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑所致CVD事件〔%(n/n)〕

表4 90 d內(nèi)所用藥物及引發(fā)的心血管事件〔n(%)〕

表5 組1～組4 90 d內(nèi)支氣管擴(kuò)張劑 所致CVD事件的多變量分析

表6 不同年齡組、治療方式、并發(fā)癥等因素對(duì) 90 d內(nèi)支氣管擴(kuò)張劑致CVD事件的多變量分析

3 討 論

研究顯示使用LABA增加了CVD風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。33例安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)COPD及哮喘患者使用短效β2受體激動(dòng)劑和LABA的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加〔5，6〕。17個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，異丙托溴胺和噻托溴胺與安慰劑相比心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)、心肌梗死或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加〔7〕，然而，在2008年UPLIFT試驗(yàn)未顯示風(fēng)險(xiǎn)增加〔8〕。在另5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示吸入噻托溴胺相對(duì)安慰劑增加了死亡率的風(fēng)險(xiǎn)〔9，10〕。隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，噻托溴銨用于治療預(yù)防病情加重的COPD患者7 376例，其中死亡和嚴(yán)重心血管事件的數(shù)量在那些隨機(jī)分配到LABA與LAMA相似。而POET-COPD試驗(yàn)結(jié)果也一致〔11〕。42項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(52 516例)薈萃分析發(fā)現(xiàn)LABA和LAMA治療的患者之間的心血管死亡率無(wú)明顯差異〔12〕。更新后的GOLD指南推薦使用兩個(gè)吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療COPD。不恰當(dāng)?shù)厥褂脝嗡幹委熡胁煌淖饔脵C(jī)制〔13〕，LABA發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)的病理生理機(jī)制仍不清楚，但有幾個(gè)可能發(fā)生的機(jī)制與之相關(guān)。β受體激動(dòng)劑作用通過(guò)直接刺激β受體，抑制抗膽堿能類的迷走神經(jīng)，同時(shí)，增加對(duì)交感神經(jīng)的刺激，血管收縮導(dǎo)致心臟缺血，與快速性心律失常的發(fā)生機(jī)制類似。β-受體激動(dòng)劑也可能導(dǎo)致低鉀血癥，增加心律失常及隨之而來(lái)的心率增加可能導(dǎo)致心力衰竭〔14，15〕。研究結(jié)果表明，心力衰竭和快速性心律失常是常見(jiàn)心血管事件導(dǎo)致急診或住院治療。白細(xì)胞介素(IL)-8在痰液和血清明顯增加，也與增加心肌梗死發(fā)生有關(guān)，表明抗膽堿能藥物潛在性地增加COPD患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)從而增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)〔16〕。CVD藥物的干預(yù)被認(rèn)為是在COPD患者死亡率和病情惡化方面予以保護(hù)。Ekstr?m等〔17〕在瑞典的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物和ACEI、ARB、他汀藥物可以降低COPD患者的死亡率。Sidney等〔18〕研究表明，COPD患者使用辛伐他汀與安慰劑組相比，COPD患者合并CVD減少了加重的概率。

本研究有一定的局限性，首先COPD基礎(chǔ)上計(jì)算數(shù)據(jù)，而不是根據(jù)COPD程度。第二，COPD嚴(yán)重程度與心血管風(fēng)險(xiǎn)是否有關(guān)系，病情的輕重不一，這都可以影響數(shù)據(jù)的結(jié)果。第三，數(shù)據(jù)主要從住院病人和急診中心中抽取，而未納入門(mén)診的COPD患者。第四，臨床使用的心血管藥物可以用于非CVD。第五，患者的心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)并不意味著與支氣管擴(kuò)張劑使用后存在的CVD因果關(guān)系。第六，納入數(shù)據(jù)的患者并沒(méi)有使用相同規(guī)格的β-受體阻滯劑。由于吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑是COPD的管理基石治療〔19，20〕，而心腦血管疾病嚴(yán)重影響COPD患者預(yù)后〔20，21〕。

總之，COPD患者在使用支氣管擴(kuò)張劑后，心血管事件危險(xiǎn)程度最高存在于先前已存在CVD的COPD患者中，并且不能通過(guò)CVD藥物得到改善?；颊咭汛嬖贑VD或者已經(jīng)使用心血管藥物，臨床醫(yī)生使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑時(shí)需謹(jǐn)慎。