胡貞君，劉笑梅，曹保利

1.天津中醫(yī)藥大學(天津 301617)；2.天津市南開醫(yī)院(天津 300100)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是以有活性的子宮內(nèi)膜組織，包括腺體和間質(zhì)，出現(xiàn)在子宮體以外為病理特點及盆腔痛、繼發(fā)性痛經(jīng)進行性加重、不孕癥及性交不適為主要癥狀的一種病[1]。目前，臨床治療EMs多采用雌孕激素藥物療法，但此療法多抑制卵巢功能，副作用明顯。另外，手術療法也是治療EMs的一種有效手段，特別是根治手術對于一些重癥患者療效顯著。但EMs的高發(fā)人群多為育齡期婦女，發(fā)病率高達10%～15%[2]，且約30%～50%[3]的EMs患者合并不孕。因此，EMs在癥狀表現(xiàn)和生育功能影響上都對患者造成了極大的負擔。本文檢索近10年來與CNR的應用與研究相關的文獻資料，復習整理后從臨床療效、復發(fā)率、妊娠率、不良反應以及分子機制等方面總結討論CNR治療EMs的研究進展，為臨床更合理使用本方提供思路。

1 復方莪術散的功能主治與子宮內(nèi)膜異位癥的病因、病機

1.1 復方莪術散的組成與功能主治 復方莪術散由三棱、莪術、黃芪、延胡索、淫羊藿5 味中藥組成，有溫陽助氣，活血化瘀的功用。本方以三棱、莪術為君，破血逐瘀，消癥化積，行氣止痛，奠定本方活血化瘀之基，王好古評價三棱為“肝經(jīng)血分藥也……通肝經(jīng)積血，治瘡腫堅硬”，可消癥瘕痞塊，除心腹瘀痛，還常用于閉經(jīng)、痛經(jīng)等血瘀而致的經(jīng)水不調(diào)證中，《日華子》謂三棱：“治婦人血脈不調(diào)，心腹痛，落胎，消惡血，補勞，通月經(jīng)”。而莪術在《本草圖經(jīng)》中：“治積聚諸氣，為最要之藥”，莪術功擅行氣破血，主治血氣心痛，癥瘕痞塊，脘腹脹痛等病癥。另外，《藥性論》中：“治女子血氣心痛，破痃癖冷氣，以酒醋摩服”，所以臨床上常用醋莪術、醋三棱，可入血分，加強其軟堅止痛之效，可用于婦科癥瘕積聚等病證中。而本方中合用三棱與莪術，其功在令氣機得舒，血瘀得散，故沖任、胞脈氣行血暢，疼痛消緩，欲更善其效可以酒醋之。女子以肝為先天，月事以天癸為根，淫羊藿作為臣，入肝腎二經(jīng)，補益肝腎，溫腎壯陽，能補助腎陽并溫煦其他臟腑，補虛扶正以祛邪，《日華子》謂：淫羊藿可“治一切冷風勞氣，補腰膝，強心力，丈夫絕陽不起，女子絕陰無子”便是舉其溫腎壯陽之功效。延胡索為佐藥，輔佐君、臣藥，共行活血行氣止痛之效，《開寶本草》中提出：延胡索“主破血，產(chǎn)后諸病因血所為者，婦人月經(jīng)不調(diào)，腹中結塊，”《日華子》：延胡索“暖腰膝，破癥癖，撲損瘀血，落胎及暴腰痛”，療婦科異位之瘀血。黃芪為佐使藥，補氣以行血，引破散之癥積歸散入血，正如《別錄》稱其可“主婦人子臟風邪氣，逐五臟間惡血”，而《日華子》謂"黃芪助氣壯筋骨，長肉補血，破癥癖，治……血崩、帶下、赤白痢，產(chǎn)前后一切病，月候不勻"，對于月經(jīng)不調(diào)、瘀滯癥癖具有一定療效。

1.2 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥的病因、病機 EMs為婦科常見良性的激素依賴性疾病，具有病變廣泛、形態(tài)多樣、易侵襲、易復發(fā)等類似“癌”的生物學特性[4]，故有“良性癌”之稱。目前EMs的病因及病理機制尚未有定論，異位種植學說、體腔上皮化生學說等為更多學者所接受。EMs在中醫(yī)文獻中散見于“痛經(jīng)”、“瘕聚”、“不孕”、“月經(jīng)不調(diào)”等篇落，說明古代醫(yī)家對子宮內(nèi)膜異位癥已有一定認識，有學者[5]從腎虛血瘀總結子宮內(nèi)膜異位癥的病因病機，認為本病腎虛為本，血瘀為標。瘀血內(nèi)阻，沖任失調(diào)，腎虛不得以化，則月經(jīng)不調(diào)、瘕聚、不孕；氣機阻滯，不通則痛，遂發(fā)痛經(jīng)。

2 CNR治療子宮內(nèi)膜異位癥

2.1 改善癥狀及減少并發(fā)癥 EMs臨床上常見的盆腔痛、繼發(fā)性痛經(jīng)進行性加重、不孕癥及性交不適等癥狀在CNR治療后得到了不同程度的改善[6]。CNR治療EMs療效堪比孕三烯酮、曲普瑞林等[7]臨床一線藥物，邵海鷗等[8]應用CNR于腹壁子宮內(nèi)膜異位癥術后患者，獲得與孕三烯酮相當效果，疼痛癥狀及切開處觸痛結節(jié)明顯改善。EMs發(fā)于盆腔患者用藥后盆腔腫塊消失或減小，而痛經(jīng)及性交痛程度減輕[9]。CNR可以明顯緩解痛經(jīng)，對伴隨經(jīng)期腰痛、經(jīng)量少有血塊、骶韌帶結節(jié)等癥狀幾乎均有改善[10]。另一方面，有多項研究證明，CNR可顯著提高EMs患者妊娠率[11]運用CNR較米非司酮及孕三烯酮患者EMs術后妊娠率提高一倍以上。羅淑靜等[7]運用醋酸曲普瑞林聯(lián)合CNR序貫療法治療中重度EMs患者，停藥1年內(nèi)患者自然受孕率明顯提高。

2.2 降低復發(fā)率 CNR能明顯改善EMs患者術后復發(fā)率[9]，吳瑩等[12]應用CNR預防子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術后EMs復發(fā)，用藥后EMs病情緩解率和妊娠率均有明顯提高，相較術后無特殊用藥患者復發(fā)率降低18%，復發(fā)風險降低5倍。

2.3 其 他 從經(jīng)濟負擔方面，CNR藥物組成簡單，費用低廉，大大減小了患者的經(jīng)濟負擔[7]。此外，有研究表明，中藥配方顆粒劑型CNR用藥效果與傳統(tǒng)湯劑相當，且避免了傳統(tǒng)湯劑口感差、劑量大、不易攜帶、運輸和保存的弊端[13]，于患者使用更加適用和便利。

3 CNR治療子宮內(nèi)膜異位癥在分子方面的研究進展

EMs的病因及病理機制復雜至今仍不明確，因此CNR治療EMs的作用機制成為研究的熱點和難點。多數(shù)學者致力于EMs的相關病理機制研究，并試圖從分子機制層面研究CNR作用機制，獲得一定進展。

3.1 侵襲和轉(zhuǎn)移相關分子機制 抗血管形成是治療異位癥的重要機制之一[14]。陳志華等[15]證實EMs患者血清 VEGF、人附睪分泌蛋白4(HE4)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)之間均呈顯著正相關，闡明VEGF、HE4、MMP-9的高表達可促進內(nèi)膜細胞轉(zhuǎn)移、黏附和生長，進而破壞周圍組織，加重病情進展，所以EMs患者血清VEGF、HE4及MMP-9水平可作為診斷和評估EMS患者病情的重要標志物。張敏等[16]的研究進一步證實了上述結論，并推演CNR的作用機制之一可能是通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和VEGF的表達從而限制了EMs異位病灶的侵襲以及其血管的生成。孫秋峰[17]發(fā)現(xiàn)干預cAMP-PKA 信號通路可調(diào)整 MMP-2 和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑( Tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2) 表達的作用，患者服用CNR后 MMP-2 表達水平得到下調(diào)，而TIMP-2 表達水平上調(diào)，可能是改善EMs癥狀的重要原因之一。此外，張敏等[18]的另一項研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor 1，SDF-1)、趨化因子受體-4(Chemokine receptor-4，CXCR4)的高表達可能與EMs的發(fā)病有關聯(lián)，同時此研究證明CNR在降低異位內(nèi)膜組織中SDF-1、CXCR4的表達有顯著效果，對EMs的癥狀改善有一定效果，并且療效與劑量呈正相關。CNR還可能通過抑制激活異位內(nèi)膜的整合素α6β1-ERK-1/2-MMP-9/27侵襲相關信號通路，達到控制子宮內(nèi)膜異位癥的病情的效果[19]。另外，薛麗霞[20]的研究發(fā)現(xiàn)CNR能夠有效抑制子宮內(nèi)膜異位內(nèi)膜細胞黏附因子ICAM-1蛋白的表達，進而合理推測CNR能夠通過抑制ICAM-1蛋白表達并影響異位子宮內(nèi)膜的黏附從而達到治療的效果。

3.2 細胞周期相關分子機制 在異位內(nèi)膜細胞中周期蛋白cyclinD、cyclinD1、 Cyclin-CDK、 Cyclin A 與P16、P21水平的異常表達可能是導致子宮內(nèi)膜異常增生的原因。經(jīng)過CNR治療后患者異位內(nèi)膜組織P16、 P21水平明顯提高，cyclinD 、Cyclin-CDK、Cyclin A 水平明顯降低，表明CNR可能通過抑制細胞周期活動，進而減緩細胞周期的增殖進程，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長、發(fā)育并縮小異位病灶的體積[17,21-23]。此外，李霞等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，CNR可能通過抑制參與異位子宮內(nèi)膜細胞增殖的細胞周期信號通路Wnt-Frizzled-Dsh-βcatenin-cyclinD1的激活和表達，從而達到對EMs的治療目的。

3.3 免疫反應相關分子機制 李欣等[24]認為受激活調(diào)節(jié)因子(RANTES)的過度表達會啟動炎性免疫反應，激活巨噬細胞、T 細胞等聚集，生成異位病灶，而異位內(nèi)膜的趨化活性增強，則進一步助長異位病灶。CNR能抑制EMs患者異位、在位內(nèi)膜中RANTES的表達，從而可能干預和控制EMs的發(fā)生、發(fā)展。

3.4 凋亡因子相關分子機制 有研究表明[25]，CNR與孕三稀酮相似，能夠通過升高caspase-3基因的表達，降低survivin基因的表達，提高在位與異位內(nèi)膜細胞的凋亡率從而發(fā)揮治療效果，同時還發(fā)現(xiàn)CNR對異位內(nèi)膜的作用與劑量有一定依賴關系。宏觀上，CNR還可以活血化瘀，消除EMs的血瘀狀態(tài)，并且改善微循環(huán)，提高局部組織的含氧量，可促進異位病灶的萎縮、減小，進一步證明了其對于EMs具有促凋亡作用。

4 CNR的藥理學優(yōu)勢

目前治療EMs的臨床常用藥有口服避孕藥、孕激素受體拮抗劑，如米非司酮、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)等，臨床多見不良反應包括卵巢功能抑制后引起的低雌激素所致的類似圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、陰道干燥、性欲減退、抑郁和骨質(zhì)丟失等；胃腸道刺激引發(fā)的消化道癥狀，如惡心、嘔吐等以及肝腎功能損害等。經(jīng)臨床觀察，在CNR使用過程中副作用少，癥狀輕，鮮見肝腎功能損傷報道。陳桂玲等[26]的研究顯示，應用曲普瑞林所引發(fā)的副作用遠超CNR，不良反應率高達79%，表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、情緒改變、陰道干澀、潮熱盜汗、痤瘡、頭痛及關節(jié)疼痛等，另外曲普瑞林藥物相較費用更昂貴。另一臨床常用藥，達菲林(GnRH-a)，有學者研究[11]，用藥后81.1%患者同樣出現(xiàn)不同程度的潮熱、不規(guī)則出血、情志變化、性欲減退、關節(jié)痛等絕經(jīng)期癥狀，副作用明顯。據(jù)報道[8,27]，運用孕三烯酮時，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、燥熱、陰道不規(guī)則出血、乏力等癥狀嚴重，甚至出現(xiàn)肝功能損害，血清ALT升高，中斷治療。另外，有學者[27]臨床運用米非司酮，患者出現(xiàn)惡心、胃部不適伴腹瀉等，療程中需添加對癥輔助治療，而反觀CNR，不良反應較輕，患者耐受度較高，均未中斷用藥。

5 展 望

復方莪術散集祖國醫(yī)學之長，配伍君臣佐使共奏溫陽助氣，活血化瘀之功，更對目前難治之癥EMs的治療有較大優(yōu)勢，改善了臨床上常見的盆腔包塊、盆腔痛、痛經(jīng)、性交不適及不孕癥等多數(shù)癥狀，療效顯著。比較西藥治療，CNR能明顯降低EMs復發(fā)的風險，提高妊娠率，減輕患者的精神壓力，提高其生活質(zhì)量。CNR兼顧療效的同時，具有不良反應更少，程度較輕，藥價經(jīng)濟低廉的優(yōu)點。通過現(xiàn)代分子醫(yī)學手段研究CNR的功效，其可能通過對細胞的轉(zhuǎn)移侵襲因子、細胞周期蛋白、凋亡因子的調(diào)控以及改善病變局部免疫微環(huán)境而達到治療目的[28-30]。但是，CNR的作用機理研究程度尚淺、實驗樣本數(shù)量有限，另外現(xiàn)有研究結論多數(shù)為間接推論，目前仍不能完全闡明其治療EMs的根本機制，因此大樣本多中心的臨床研究以及更深入的分子生物學實驗還有待進一步開展。此外，關于CNR的組成用量、加減藥味等中醫(yī)基礎研究較少，尚待進一步挖掘、豐富，發(fā)揮祖國醫(yī)藥優(yōu)勢，針對不同患者與病情進行個性化精準治療。