陳思思，李 平，邵翠麗，孫 婷，王 燕

1.安徽中醫(yī)藥大學(合肥 230000)；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(合肥 230000)

附子為毛茛科植物烏頭的側(cè)根，毒性比川烏、草烏小，常與半夏配伍治療寒痰所致惡性腫瘤，證見胃氣不和之惡心嘔逆、肺氣不降之咳喘、風寒濕痹之筋骨疼痛等，臨床運用屢見不鮮。而二者配伍屬于中藥“十八反”之一，被視為臨床禁忌。古今醫(yī)家對附子反半夏一直存在爭議。

李平，男，博士，教授，碩士生導師，主任醫(yī)師，創(chuàng)建安徽省中醫(yī)藥學會腫瘤專業(yè)委員會與安徽省中西醫(yī)結(jié)合學會腫瘤專業(yè)委員會并任主任委員與副主任委員?，F(xiàn)為衛(wèi)生部國家臨床重點?？浦嗅t(yī)腫瘤?？茖W科帶頭人、國家中醫(yī)藥管理局重點學科中醫(yī)腫瘤病學學科帶頭人。從事中醫(yī)臨床30余年，擅長肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌以及骨轉(zhuǎn)移癌的中西醫(yī)結(jié)合綜合治療和常見老年病的中醫(yī)治療。主持國家與省級課題四項，曾獲省科技進步二等獎一項；參加編寫4部專著，在CN刊物上發(fā)表論文30余篇。本文就附子與半夏配伍的理論淵源、臨床運用、藥理研究、個人經(jīng)驗進行探討，供臨床參考，以期對“十八反”有新的認識。

1 附子反半夏溯源

《神農(nóng)本草經(jīng)》最早提及相反，書中描述藥物七情時提出“勿用相惡、相反者”。然書中未見提及相反原因。而后韓保舁《蜀本草》初次提及“十八反”，“凡三百六十五種，有單行者七十一種……相反者十八種；相殺者三十六種，凡此七情合和視之。”然“十八反”內(nèi)容并未說明。陶弘景《本草經(jīng)集注》最早具體記錄“十八反”，提出“烏頭反半夏”。清代《本經(jīng)逢原》中首次提及“附子反半夏”，至此附子、半夏相伍也被視為臨床禁忌。

2 附子反半夏古今運用

附子反半夏的經(jīng)典案例最早可追溯到張仲景的《傷寒論》與《金匱要略》。附子反半夏運用具體可見之《傷寒論》之小青龍湯加減(小青龍湯之“若噎者，去麻黃，加附子一枚，炮”)、《金匱要略》之附子粳米湯、赤丸方、竹葉湯加減(竹葉湯之“嘔者，加半夏半升”)。附子反半夏的配伍運用后世主要有[1-8]：唐代孫思邈《千金要方》之大五飲丸、附子五積散；宋代《太平惠民和劑局方》之渫白丸、十四味建中湯，《扁鵲心書》之附子半夏，《圣濟總錄》之半夏湯；元代《世醫(yī)得效方》之大省風湯；明代《醫(yī)學入門》之半附湯、《證治準繩》之小半夏湯、《丹臺玉案》之調(diào)胃和中湯；清代《辨證錄》之洗心湯、《張氏醫(yī)通》之附子散、《赤水玄珠》之三生飲?，F(xiàn)代姜春華、朱良春、顏德馨、丁甘仁、鄭重光、李可、李方潔、梁超等諸位名醫(yī)的醫(yī)案中，半夏與附子則作為藥對隨證加減?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》則收集半夏與附子同方應用者502首。

3 附子、半夏的實驗研究

李玲等[9]研究附子、半夏單用及配伍應用對缺血再灌注大鼠心功能和心肌超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)附子與半夏配伍可改善缺血再灌注大鼠心功能, 減少心肌梗死面積, 改善心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)，且較二藥單用效果佳。滕培潁等[10]研究發(fā)現(xiàn)，附子半夏湯能使陽虛模型大鼠心、脾、腎、小腸組織的Na+-K+-ATP酶活力增加，提高能量代謝水平，從而提高各臟腑的整體機能，糾正模型動物的陽虛狀態(tài)。趙智慧等[11]人研究附子與半夏不同配伍煎劑對大鼠的毒性，無明顯心、腎毒性，可能具有肝毒性，且比例間肝毒性無顯著差異。孫世曉等[12]研究生附子、生半夏對小鼠心、肝、腎質(zhì)量及指數(shù)有顯著影響, 將生附子和生半夏組合后給小鼠急性灌服, 對小鼠心、肝、腎等臟器的質(zhì)量及指數(shù)的影響進一步加強, 統(tǒng)計具有顯著性差異。張魯?shù)萚13]研究發(fā)現(xiàn)二者的煎劑對蛙體的心率無明顯影響，但減弱心肌收縮力。許皖等[14]則對生川烏、生半夏反藥組合的實驗研究進行歸納組合來探討其宜忌條件，總結(jié)結(jié)果初步認為生川烏與生半夏1∶2配伍為實驗的禁忌條件，對心、肝、腎組織的損害大，各高、中、低劑量組(折合于臨床成人劑量的45倍、10～15倍、3～6倍)之間無差異，側(cè)面也說明二者配伍并非絕對禁忌。

整體來說，對于反藥的實驗研究，能看到有毒、無毒兩種結(jié)果，無法決定誰是誰非。對于實驗研究得出毒性的結(jié)論，均是對于單純的反藥組合進行探討，而中藥講究的是整體配伍，合理地運用。附子、半夏均具有毒性，它們的用藥劑量、配伍比例、炮制方式、煎煮方式、煎煮時間等均可影響藥物的療效及實驗結(jié)果。

4 李平教授運用附子、半夏經(jīng)驗

筆者導師李平教授最常用制附子、姜半夏作為藥對治療寒痰所致惡性腫瘤，證見胃氣不和之惡心嘔逆、肺氣不降之咳喘、風寒濕痹之筋骨疼痛等。李教授從事中醫(yī)腫瘤臨床30年，每日門診常以制附子、姜半夏作為藥對隨機加減，每每收獲良效，未見明顯不良反應。李教授認為，腫瘤形成的根本原因是元氣化生異常，內(nèi)生瘤毒。瘤毒之性隱緩、猛烈，暗耗正氣，瘤毒又易于傳變、擴散，常隨氣血或絡脈旁竄他處，易致痰瘀凝滯，津液代謝失常，水濕停聚[15]。痰、瘀、毒膠結(jié)，終致腫瘤產(chǎn)生。而痰邪、毒邪易流竄、變幻多端，內(nèi)而五臟六腑，外而四肢百骸、肌膚腠理。痰滯于肺，則肺氣宣降不利，故而喘急咳嗽。痰留積胃腸，則腸鳴腹痛，吐瀉而作寒熱。溢飲流于四肢，則身體疼痛，四肢腫重。痰為陰邪，易傷人陽氣，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，日久病則及腎，故患者常表現(xiàn)為肺脾氣虛、脾腎陽虛。痰、毒膠著，加之元氣虧損，陰盛則陽衰，以致津液凝滯，不能正常運化輸布。痰有寒熱之別，而筆者導師針對寒痰所致惡性腫瘤，常用制附子、姜半夏相伍。張仲景言，“病痰飲者，當以溫藥和之?！睖厮幱欣谔碉嬎疂裰只脺貏t散，血得溫則行。李教授則從溫化、扶陽等角度切入治療寒痰所致之腫瘤。

縱觀《傷寒論》用附子諸證[16]，病機不外虛實兩字。虛則陽氣虛(肺、脾、心、腎)。實則寒濕痹阻(脾臟和經(jīng)絡)。附子為溫補陽氣之第一要藥，既可溫一身之陽，又可挽救散失之元陽，提高機體免疫力。附子具有很好的溫陽散寒、止痛之功,《本草正義》言，“附子辛溫大熱,其性善走,故為通行十二經(jīng)純陽之要藥,外則達皮毛而除表寒,里則達下元而溫固冷,徹內(nèi)徹外,凡三焦經(jīng)絡諸臟諸腑果有真寒,無可不治”?！侗静輦湟分忻枋龈阶釉疲澳芤a氣藥以復散失之元陽，引補血藥以滋不足之真陰；引發(fā)散藥開腠理，以逐在表之風寒；引溫暖藥達下焦，以祛在里之寒濕?！爆F(xiàn)代藥理學證明附子具有明顯的強心、抗心律失常、抗炎、提高痛閾、抗衰老、抗腫瘤、提高免疫的作用。附子粗多糖和酸性多糖抗腫瘤作用明顯,可增強機體的細胞免疫功能,誘導腫瘤細胞凋亡和調(diào)節(jié)癌基因的表達。

半夏為化痰散結(jié)要藥，止吐作用效佳。仲景方中皆用生半夏，今以姜半夏用之，生姜一則加強止嘔，二則解毒。半夏燥濕化痰，為治濕痰之要藥，辛散消痞，化痰散結(jié)，兼降逆止嘔，與附子相伍，增強其溫化寒痰、濕痰之力，從而分消寒、痰、濕、瘀諸邪。半夏含多種化學成分(生物堿、氨基酸、脂肪酸、半夏蛋白、多糖等)，藥理活性顯著。生物堿是半夏發(fā)揮鎮(zhèn)咳祛痰作用的最有效成分，多糖次之。半夏蛋白、多糖、生物堿抗腫瘤作用顯著，可誘導腫瘤細胞凋亡。有研究表明 ：半夏稀醇或水浸液明顯抑制實驗性腫瘤S180、HVA、U14、Hela細胞, 半夏所含的葫蘆巴堿和β-谷甾醇及其類似物也表現(xiàn)有明顯抑癌作用，半夏的炮制品總生物堿可抑制慢性髓性白血病細胞，半夏的多糖組分也有活化抗腫瘤作用。

《內(nèi)經(jīng)》言，“陽化氣，陰成形”。腫瘤的產(chǎn)生，與“毒、痰、瘀”密切相關(guān)。寒痰滯于體內(nèi)，易阻遏氣機，損傷肺陽、脾陽,日久則損及腎陽。治療當以溫化、扶陽。附子為溫陽、散陰寒之要藥，能通行十二經(jīng)脈，半夏為治濕痰之要藥，能轉(zhuǎn)化患者體內(nèi)有形、無形之痰濕，二者配伍，溫化分消寒、痰、濕、瘀諸邪，一舉而四得。李教授針對患者五臟虛損差異，溫陽常用制附子、肉桂、鹿角霜、干姜加減，化痰常用姜半夏、大貝、瓜蔞皮加減。制附子、姜半夏用量多為10 g，若患者寒氣重，制附子最大用量可為30 g(為確保用藥安全，囑患者制附子10 g先煎0.5 h、15 g先煎1 h、30 g先煎2 h為佳)。中藥治病實質(zhì)是以藥物的偏性糾正人體的偏性的過程，中藥之毒性即是藥物之偏性。正如清代名醫(yī)鄭欽安所言，“病之當服，附子、大黃、砒霜是至寶；病之不當服，參芪、鹿茸、枸杞皆是砒霜”。而現(xiàn)代研究觀察示，聯(lián)合運用附子、半夏治療惡性腫瘤未見心、肝、腎及血液毒性。

5 典型病例

吳某，女，56歲，2018年10月7日初診?；颊?017年11月24日因“干咳無痰4月余”至安徽省中醫(yī)院行全身體檢，CEA：37.61 ng/ml，胸部正位片：右上肺占位，遂就診于安徽省立醫(yī)院南區(qū)，2017年11月25日胸部CT示：右肺門占位伴縱隔淋巴結(jié)腫大，考慮中央型肺癌可能。2017年11月29日行纖支鏡檢查，診斷：右上葉肺癌累及右主及中間支氣管。病理診斷：(右肺上葉，活檢)肺小細胞癌。免疫標記(017-388)：Syn(+)，CgA(+),CD56(+),CK(+),TTF-1(+),ki-67(+)70%。2017年11月30 日PET-CT示右上肺中央型肺癌伴縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，排除化療禁忌癥后，于2017年12月5日予EP方案化療4個療程，期間出現(xiàn)IV度骨髓抑制，后于2018年6月7日更改為IP方案，后再度出現(xiàn)IV度骨髓抑制。于2018年8月依托泊苷膠囊50 mg口服1次/d.d1-10化療，聯(lián)合阿帕替尼 0.25 g口服3次/d靶向治療至今。就診期間一直在門診口服中藥至今?？滔拢侯伱娓∧[，頭暈乏力，形寒肢冷，咳嗽伴白痰，食欲減退，睡眠差，二便正常，舌淡胖，伴齒痕，苔薄白，脈沉細。脾腎陽虛，水瘀互結(jié)。治以溫腎健脾，利水通絡。處以：淡附片、陳皮各12 g，肉桂3 g，鹿角霜、姜半夏、黃芩、生地、旋覆花、萊菔子各10 g，阿膠9 g，三七粉3 g，厚樸、生甘草各 6 g。14劑，水煎服，1劑/d，早晚分服。二診：10月21日，咳嗽、咳痰明顯減輕，仍有頭暈、乏力，食欲不振，舌淡，苔薄白，齒痕稍減輕，脈沉。診為瘤毒內(nèi)阻，水瘀互結(jié)，上方加蒲公英10 g，蜈蚣4 g，焦山楂10 g。14劑，水煎服，1劑/d，早晚分服。三診：服藥2個月余后癥狀緩解，12月17日復查胸部CT：右上肺癌伴阻塞性肺炎，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較10月7日老片右上肺病變范圍明顯縮小。評估患者病情部分緩解，遂繼續(xù)辨證用藥。

按：患者系右肺小細胞肺癌廣泛期，元氣化生異常，內(nèi)生瘤毒是肺癌形成的根本原因。瘤毒之性暴烈頑固、毒勢鴟張、正氣難抗，浸潤和轉(zhuǎn)移亦隨之產(chǎn)生。而痰、瘀、毒膠結(jié)，暗耗正氣，日久則耗傷脾腎之陽氣。脾腎陽氣虛衰，溫煦、運化能力減弱，則可見形寒肢冷，食欲減退；脾腎兩虛，不能運化、輸布水液，則見顏面浮腫；腎水虧少，虛火炎上，不能上沖腦髓，則眩暈乏力；陰陽不交，則難以入睡。舌淡胖，伴齒痕，苔薄白，脈沉細，則為陽虛陰盛之象，故處方予以溫腎健脾、利水通絡，同時輔以扶正解毒之劑口服。溫陽予淡附片、肉桂、鹿角霜，化痰予姜半夏、旋覆花、萊菔子。肉桂、附片、鹿角霜味甘而大熱，散寒止痛力強，善治脘腹冷痛甚者及寒濕痹痛證，二者又能補火助陽，用治腎陽虛證及脾腎陽虛證。附子雜于阿膠、三七、甘草中，雜于生地、黃芩中，如冬日可愛，補虛法也；佐以肉桂、鹿角霜之熱，佐以半夏、厚樸之溫，如夏日可畏，救陽法也。

6 小 結(jié)

綜上所述，中藥“十八反”雖屬中藥配伍禁忌，但查閱有關(guān)的研究文獻發(fā)現(xiàn)無論是文獻記載、還是臨床應用，都是相互矛盾的。何況烏頭、半夏同用，在醫(yī)圣張仲景已開先河。實驗研究的結(jié)論也存在些許差異，然組方配伍大多顯示無明顯心、肝、腎毒性。由此可見，附子與半夏相反均沒有強有力的證據(jù)，就臨床運用來說，不應該拘禁于相反之說。進一步搜索文獻發(fā)現(xiàn)，古今對十八反每一對反藥都有成功應用案例。我們應該“尊古而不泥古”，“十八反”應該重新審視其合理性。