劉曉園 秦又發(fā) 鄧濤

[摘要]胺碘酮是最常用的抗心律失常藥物，不良反應(yīng)較多，其中間質(zhì)性肺炎為嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。本研究主要介紹了臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者因長期服用胺碘酮導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎后，建議醫(yī)生立即停用胺碘酮并采用激素治療等措施，患者得到及時(shí)治療后好轉(zhuǎn)出院。因此，胺碘酮導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療。臨床藥師在參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)和臨床治療實(shí)踐中，協(xié)助制定個(gè)體化給藥方案，為臨床工作提供參考，有利于提高臨床藥物的治療水平。

[關(guān)鍵詞]胺碘酮;間質(zhì)性肺炎;臨床藥師;藥學(xué)監(jiān)護(hù);激素

[中圖分類號] R563.1+3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0223-03

Clinical analysis of 1 case of Amiodarone induced diffuse interstitial pneumonia and review of related literature

LIU Xiao-yuan1 ? QIN You-fa2 ? DENG Tao3

1. Office of Pharmacy， Qingxi Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan ? 523660， China; 2. Department of Clinical Pharmacy， Ministry of Pharmacy， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan ? 523326， China; 3. Department of Critical Medicine， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan ? 523326， China

[Abstract] Amiodarone is the most commonly used antiarrhythmic drug with many adverse reactions. Interstitial pneumonia is one of the serious adverse reactions. This study mainly introduces the clinical pharmacist′s timely observation of patients with interstitial pneumonia due to long-term use of Amiodarone in pharmaceutical care. It is recommended that doctors immediately discontinue Amiodarone and use hormone therapy and other measures. The patient is discharged after receiving timely treatment. Therefore， interstitial pneumonia caused by Amiodarone should be detected and treated early. Clinical pharmacists assist in the formulation of individualized drug delivery plans in the practice of pharmaceutical care and clinical treatment， provide references for clinical work， and help improve the level of clinical drug treatment.

[Key words] Amiodarone; Interstitial pneumonia; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Hormone

胺碘酮又名乙胺碘呋酮，是以Ⅲ類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常的電生理作用[1]，輕度非競爭性的α及β腎上腺素受體阻滯功能。胺碘酮的多種電生理作用使其成為一種廣譜抗心律失常藥，在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用于各型心律失常的治療。胺碘酮具有高度脂溶性，藥代動力學(xué)復(fù)雜，口服起效及清除均較緩慢，口服需數(shù)天至數(shù)周起效。靜脈注射后由于胺碘酮從血漿再分布于組織中，血漿中的濃度下降較快。不良反應(yīng)主要累及肺、胃腸道、肝、甲狀腺、皮膚、神經(jīng)、眼睛、心臟等，其中肺毒性最嚴(yán)重，發(fā)生率為1%～17%。服用胺碘酮的時(shí)間越長，劑量越大，患者的年齡越大，越容易發(fā)生肺毒性。從時(shí)間上來說，持續(xù)6～12個(gè)月或更長時(shí)間的胺碘酮治療是發(fā)生肺毒性的高危時(shí)期，因?yàn)榘返馔陌胨テ陂L達(dá)30～108 d，即使有些患者已經(jīng)停用胺碘酮，仍有發(fā)生肺毒性的風(fēng)險(xiǎn)。其發(fā)生機(jī)制的一種可能是藥物直接毒性作用，即長期大劑量服用胺碘酮導(dǎo)致細(xì)胞磷脂代謝障礙;另一種可能是激活機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞毒性損傷。肺毒性的主要病理變化為彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化，致肺纖維化后呈進(jìn)行性發(fā)展，病程短，預(yù)后不良，可能危及生命[2-4]。本研究結(jié)合病例復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討臨床藥師參與胺碘酮致間質(zhì)性肺炎患者治療的對策及效果，為臨床工作提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

患者，女，82歲，60 kg，2018年10月2日因“反復(fù)咳嗽2年余，再發(fā)伴咳痰、氣促7 d”入院。既往有陣發(fā)性房顫史，曾有心臟停搏，于2018年2月曾行起搏器安裝手術(shù)，術(shù)后一直自行服用華法林抗凝治療，2.5 mg/次，1次/d，口服鹽酸胺碘酮，200 mg/次，3次/d，長達(dá)8個(gè)月余，服藥前胸部X線計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示雙肺正常（圖1）。入院查體：體溫36.7℃，心率85次/min，血壓135/70 mmHg。呼吸稍促，桶狀胸，雙肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及中等量濕啰音。雙下肢輕度凹陷性水腫。白細(xì)胞（WBC）6.96×109/L，血紅蛋白（HGB）111 g/L，中性粒細(xì)胞比率（NEUT%）78%，C反應(yīng)蛋白（CRP）148.97 mg/L，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） >5 mg/L，B型腦鈉肽前體測定（NT-proBNP）1334 pg/ml。指脈氧90%。風(fēng)濕項(xiàng)目：類風(fēng)濕因子（RF）25.5 U/ml，hs-CRP 145.8 mg/L。高敏肌鈣蛋白T陰性。凝血功能異常：凝血時(shí)間延長。10月2日胸片示兩肺紋理增粗、紊亂，可見片狀模糊陰影。入院診斷：（1）肺部感染;（2）心臟起搏器術(shù)后。

2主要治療經(jīng)過和用藥

入院后予以抗感染、平喘、化痰、強(qiáng)心、利尿等對癥治療，但患者肺部陰影增多，呼吸衰竭加重，于2018年10月10日行經(jīng)鼻氣管插管術(shù)、呼吸機(jī)輔助通氣，升級抗菌藥物治療，呼吸困難癥狀仍無改善。吸氧2 L/min，動脈血?dú)夥治觯核釅A度（pH）7.5，氧分壓（PO2）50 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2）41 mmHg，實(shí)際堿剩余（BE）8.8 mmol/L，實(shí)際碳酸氫鹽（HCO3-）32 mmol/L。10月10日胸部CT示雙肺網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變（圖2），追溯病史，患者起搏器安裝治療后一直服用胺碘酮治療，考慮為長期服用胺碘酮引起的肺彌漫性間質(zhì)病變，停用胺碘酮，并靜脈滴注甲潑尼龍1000 mg/次，1次/d沖擊治療，血氧飽和度有所上升，3 d后減量至80 mg/次，每8小時(shí)1次，3 d后改為口服潑尼松15 mg/次，2次/d，強(qiáng)的松每周減量5 mg至維持量，患者呼吸困難逐漸緩解，可脫機(jī)鍛煉，于11月21日拔除氣管插管，12月26日復(fù)查胸部CT見肺部網(wǎng)格狀、蜂窩狀影基本吸收，繼續(xù)用維持量潑尼松15 mg/次，1次/d，患者好轉(zhuǎn)出院。

3討論

本例患者為老年女性，患者既往無風(fēng)濕免疫性疾病病史，2018年1月開始長期服用大劑量胺碘酮200 mg/次，3次/d，8個(gè)月余。陣發(fā)性房顫、心臟停搏、起搏器安裝術(shù)后病史明確。2018年1月30日胸部CT示雙肺正常。此次患者發(fā)病入院時(shí)無發(fā)熱，WBC正常，NEUT%偏高，hs-CRP升高，查體呼吸稍促，桶狀胸，雙肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及中等量濕啰音，雙下肢輕度凹陷性水腫。2018年10月2日胸片示兩肺紋理增粗、紊亂，肺野透光度增強(qiáng)，雙肺見片狀模糊陰影，雙側(cè)肺門增大、不清，被誤診為肺部感染，經(jīng)綜合治療后咳嗽、咳痰減少，但低氧血癥進(jìn)行性加重，動脈血?dú)夥治觯簆H 7.5，PO2 50 mmHg，PCO2 41 mmHg。2018年10月10日胸部CT示雙下肺網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變，結(jié)合病史，確診為長期服用胺碘酮導(dǎo)致的肺彌漫性間質(zhì)病變。

胺碘酮肺毒性的作用機(jī)制尚不明確，其中一種可能是藥物直接毒性作用，阻斷內(nèi)源性磷脂循環(huán)，引起磷脂在肺泡巨噬細(xì)胞和Ⅱ型上皮細(xì)胞的沉積、纖維化[5-6];另一種可能是免疫反應(yīng)，激活機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞毒性損傷[5]。最新研究顯示，胺碘酮導(dǎo)致一系列水腫形成、炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重氧化應(yīng)激引起的失衡，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的肺毒性。間質(zhì)性肺炎是胺碘酮肺毒性的一種表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)如下：起病隱匿，進(jìn)行性加重的呼吸困難、干咳，部分伴有發(fā)熱、乏力;晚期常發(fā)生以低氧血癥為表現(xiàn)的呼吸衰竭[7]。主要體征包括呼吸運(yùn)動減弱、雙肺可聞及吸氣末的細(xì)濕啰音或雙下肺顯著的爆裂音，也可見唇指紫紺及杵狀指（趾）等?；颊叻喂δ軝z查主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低，導(dǎo)致肺活量和肺總量降低，呼吸淺快，肺順應(yīng)性減低。胸部X線表現(xiàn)為雙肺彌漫性陰影。胸部CT表現(xiàn)為網(wǎng)狀或線狀影、結(jié)節(jié)影、囊狀影、磨玻璃影、實(shí)變影等。

胺碘酮引起肺間質(zhì)病變的預(yù)后與發(fā)現(xiàn)早晚密切關(guān)聯(lián)[8]。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀后，雖然激素治療能使部分患者恢復(fù)，但病情多已嚴(yán)重，治療困難。如能早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療，一般預(yù)后良好，部分患者的肺間質(zhì)病變可恢復(fù)。本例患者服用胺碘酮?jiǎng)┝看蟆r(shí)間長，發(fā)現(xiàn)較晚，且肺毒性發(fā)生后經(jīng)過胸部CT檢查后確診，所幸經(jīng)過及時(shí)治療后好轉(zhuǎn)出院。

對于胺碘酮導(dǎo)致的肺毒性目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，也沒有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查能夠確診。主要診斷依據(jù)為可靠的病史、影像學(xué)、肺功能的變化以及嚴(yán)密的病因?qū)W排除[10-11]。胺碘酮導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎診斷明確后，立即停用胺碘酮。糖皮質(zhì)激素治療有效，一方面可以減輕肺組織滲出及損傷，另一方面可以預(yù)防或減輕肺纖維化的發(fā)生，但用量和療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一般停藥后糖皮質(zhì)激素治療2～6個(gè)月，甚至更長時(shí)間才會出現(xiàn)明顯的臨床好轉(zhuǎn)[12]。但肺毒性發(fā)生后，無論是否予以糖皮質(zhì)激素治療，均有報(bào)道患者死于肺間質(zhì)纖維化和呼吸衰竭[13-15]。

本例患者自行長期服用大劑量胺碘酮，病情進(jìn)行性加重，以致呼吸衰竭，臨床藥師在藥學(xué)查房中發(fā)現(xiàn)疑似為胺碘酮引起的肺毒性，及時(shí)向主管醫(yī)生匯報(bào)并建議立即停用該藥，在患者確診后積極參與制定大劑量激素沖擊治療的個(gè)體化給藥方案，充分發(fā)揮藥學(xué)的監(jiān)護(hù)作用和臨床實(shí)踐作用，患者得到及時(shí)救治后好轉(zhuǎn)出院。胺碘酮治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，爭取用最小劑量取得最大的治療效果。因此，患者在準(zhǔn)備長期服用胺碘酮前應(yīng)行肺功能測試及胸片檢查作為基礎(chǔ)對照，用藥后的第1年至少每3個(gè)月復(fù)查胸片1次，1年后至少每6個(gè)月復(fù)查1次，需警惕如果胸部CT提示肺彌漫性間質(zhì)病變，應(yīng)立即停用胺碘酮[16];老年患者長期服用胺碘酮更需嚴(yán)密觀察肺功能、胸片、心電圖、肝腎功能和甲狀腺功能，以免出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)和臨床誤診、漏診的情況。

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（收稿日期：2019-04-10 ?本文編輯：劉克明）